Reptes en l’avaluació del cribratge poblacional del càncer de mama: L’efecte sobre la població no cribrada, la influència de la via diagnòstica en les característiques dels tumors i l’impacte de la prova d’imatge en els resultats

Abstract

Introducció. La detecció precoç del càncer de mama s’ha visualitzat com la millor estratègia per millorar el pronòstic de la malaltia i disminuir-ne la mortalitat a llarg termini. Tanmateix, els resultats sobre l’efectivitat del cribratge en el context poblacional són controvertits. Aquesta tesi està centrada en tres qüestions que formen part del debat. Objectius. La tesi té com a principal objectiu aprofundir en l’avaluació del cribratge poblacional del càncer de mama, concretament i) estudiant l’impacte de la introducció dels programes poblacionals de cribratge en la detecció del càncer de mama en el conjunt de la població diana; ii) avaluant l’associació entre la via diagnòstica (detecció en el cribratge o en l’interval entre mamografies) amb les característiques i el pronòstic dels tumors; i iii) estudiant l’impacte del tipus de prova d’imatge sobre els indicadors de qualitat del programa. Mètodes. Pel primer objectiu (Article 1), s’estudiaren les taxes d’incidència del càncer de mama en la població diana de dues regions daneses (Copenhagen i Fyn) entre 1991-2008. Es recolliren els diagnòstics de càncer de mama realitzats en el cribratge, entre intervals i en dones no participants. Es calcularen les taxes segons la via diagnòstica i es compararen els principals indicadors de cribratge i les característiques dels tumors diagnosticats en les dues regions. Pel segon objectiu (Articles 2 i 3), s’estudiaren els càncers d’interval en la cohort de dones cribrades al programa de l’Hospital del Mar (Barcelona), entre 1995-2008. Mitjançant un disseny cas-control es compararen les característiques biològiques dels càncers de cribratge, els càncers d’interval i els seus principals subtipus radiològics (veritables càncers d’interval i falsos negatius). S’estudiaren les associacions entre les característiques clíniques, el fenotip tumoral i la densitat mamària entre els grups d’estudi. S’avaluà la supervivència global i la supervivència lliure de malaltia en funció de la via diagnòstica, mitjançant corbes de Kaplan-Meier i models de riscos proporcionals de Cox. Pel tercer objectiu (Article 4), s’avaluà l’impacte de la transició de la mamografia analògica a la digital en una cohort de 103.613 dones cribrades entre 1996-2007 en quatre programes poblacionals espanyols. Es compararen els patrons radiològics i els valors predictius positius (VPP=càncers diagnosticats, entre el total de dones reconvocades) obtinguts en el període analògic i digital, i les característiques dels tumors diagnosticats amb ambdues tècniques. Resultats. i) La introducció del cribratge poblacional a Dinamarca suposà un pic de prevalença de diagnòstics de càncer de mama entre les dones participants als programes (5.79 per 1000 persones-any a Copenhaguen i 4.47 a Fyn), i entre les no participants (4.23 i 5.93, respectivament). ii) Els veritables càncers d’interval s’associaren amb el fenotip triple negatiu [OR=8.85 (IC95%:2.03–38.62)] i l’elevada densitat mamària [OR=3.08 (IC95%:1.03–9.24)]. Aquestes dones també presentaren un major risc de recaigudes [HR=1.89; (IC95%: 0.67–5.31)] i de mortalitat [HR= 5.55 (IC95%: 1.61-19.15)]. iii) El VPP de la mamografia digital fou superior al de la mamografia analògica (7.0% vs. 5.5%, respectivament; p<0.001), especialment per les sospites per masses i calcificacions. Es detectà una tendència creixent en la detecció de tumors in situ en el període digital. Conclusions. Els resultats dels treballs aporten informació per avaluar el balanç entre riscos i beneficis del cribratge. i) Al parlar de beneficis, caldrà considerar que la població no participant també es permeable a la influència del cribratge. ii)Respecte els efectes adversos, caldrà centrar esforços en la disminució dels càncers d’interval, ja que es tracta de tumors amb un perfil molecular més agressiu i pitjor supervivència. iii) Caldrà fomentar la introducció de la mamografia digital, tècnica que al nostre context està representant una disminució dels resultats falsos positius del cribratge.

Introduction. Early detection of breast cancer has been recognized as the best strategy to improve the prognosis of breast cancer and decrease mortality in the long term. However, there is some disagreement on the effectiveness of screening. This thesis examines three issues that form part of the debate. Objectives. This thesis aims to provide greater knowledge of the evaluation of population-based breast cancer screening programmes, specifically by i) assessing the impact of the introduction of screening programmes on detection rates in the entire target population, ii) studying the association of the mode of diagnosis (detected at screening or in the interval between screenings) with tumour features and cancer prognosis, and iii) evaluating the impact of the imaging modality on performance indicators. Methods. For the first objective (Article 1), we assessed the breast cancer incidence rates of the target populations of two Danish regions (Copenhagen and Fyn), from 1991 to 2008. We identified breast cancers diagnosed at screening, during the screening interval, or among unscreened women. We computed rates by mode of diagnosis and compared tumour-related characteristics and performance indicators between the two regions. For the second objective (Articles 2 and 3), we focused on the study of interval cancers in the cohort of women screened between 1995 and 2008 at Hospital del Mar, Barcelona. We designed a case-control study to compare the biological characteristics of screen-detected cancers, interval cancers, and their main subtypes (true interval cancers and false negatives). Bivariate and multivariate analyses were performed to compare patient and molecular characteristics among study groups. We carried out a follow-up study in the same cohort of women to evaluate overall survival and disease-free survival by mode of detection, using the Kaplan–Meier method and Cox proportional hazard models. For the third objective (Article 4), we evaluated the impact of the transition from screen-film mammography to digital mammography among a cohort of 103,613 women screened in Spain between 1996 and 2007. Tumour characteristics (invasiveness, tumour size, lymph node involvement) and radiological patterns were compared among study groups. We also compared the positive predictive values (PPV= cancers diagnosed among the total number of women recalled) obtained during the screen-film and digital periods. Results. i) The introduction of population-based screening in Denmark resulted in a prevalence peak of breast cancer diagnoses among screening participants (5.79 per 1000 persons-year in Copenhagen and 4.47 in Fyn), and among unscreened women (4.23 and 5.93, respectively). ii) True interval cancers showed a strong association with the triple-negative phenotype (lack of hormone receptor and HER2 expression) [OR=8.85 (95%CI: 2.03–38.62] and high breast density [OR=3.08 (95%CI:1.03–9.24)]. True interval cancers had the highest hazard ratio for relapse prediction [HR=1.89; (95%CI: 0.67–5.31)] and a HR of death of 5.55 (95%CI:1.61–19.15). iii) PPV was higher for digital mammography than for screen-film mammography (7.0% vs. 5.5%, respectively; p<0.001). The greatest improvements were found for masses and calcifications. A slightly rising temporal trend for the detection rate of in situ carcinomas was observed in the digital period. Conclusions. The findings of this dissertation provide information to assess the balance of benefits and harms of screening. i) The implementation of population-based screening has increased breast cancer detection among women not participating in the screening programmes. This effect should be considered when measuring the benefits and outcomes of screening among total target population. ii) Regarding adverse effects, further efforts should be focused on the reduction of interval cancers. They were associated with a more aggressive molecular phenotype and poorer survival. iii) The implementation of digital mammography should be promoted, since in our context has improved PPV of the screening test.