Chemoisosterism and its impact on drug polypharmacology

Abstract

In medicinal chemistry, two chemical fragments are considered bioisosteric if they bind to the same protein environment. Accordingly, looking at the same players from an opposite perspective, two protein environments can be considered chemoisosteric if they interact with the same chemical fragment. In this respect, this Thesis introduces the term chemoisosterism, which represents a new concept in drug discovery. Currently available crystal structures for protein-ligand complexes constitute a basis for the identification of chemoisosteric protein environments, of great utility for the construction of focused fragment chemical libraries. Under the premise that similar protein environments will probably bind to similar fragments, a novel approach to assess protein environment similarities is introduced and used to predict new chemoisosteric relationships. Examples of the potential applicability of chemoisosterism in fragment-based drug discovery are provided. The implications of chemoisosterism for drug polypharmacology are explored, leading to the speculation that the levels of polypharmacology observed in current drugs may just be a latent signature of the exploitation of chemoisosterism during evolution.

En química mèdica, dos fragments moleculars són considerats bioisostèrics si s’uneixen al mateix entorn de proteïna. Canviant la perspectiva sobre el mateix esdeveniment, dos entorns de proteïna poden ésser considerats quimioisostèrics si interaccionen amb el mateix fragment molecular. Aquesta Tesi introdueix el terme quimioisosterisme, un nou concepte en química farmacèutica. Les estructures actualment disponibles de complexos de proteïna i lligand constitueixen una font d’entorns de proteïna quimioisostèrics potencialment útils per a la construcció de llibreries de fragments moleculars dirigides a una proteïna diana en particular. Partint de la premissa que entorns de proteïna similars molt probablement interaccionaran amb fragments moleculars similars, aquesta Tesi presenta un nou mètode per a identificar entorns de proteïna similars, utilitzat per predir noves relacions quimioisostèriques. S’aporten també alguns exemples de potencials aplicacions del quimioisosterisme en la disciplina del descobriment de fàrmacs. Un anàlisis de les implicacions que té el quimioisosterisme en la polifarmacologia ens duu a la hipòtesis de que els nivells de polifarmacologia observats en la majoria de fàrmacs no són res més que una signatura de l’explotació del quimioisosterisme al llarg de l’evolució.