Study of the role of the overexpression of the high mobility group-AT-hook-1 (HMGA1) protein in the adipose tissue and its implications in the development of obesity and insulin resistance

Abstract

La obesidad es un trastorno metabólico complejo que ha alcanzado proporciones epidémicas en los países desarrollados y en desarrollo. Por otra parte, la obesidad es un factor de riesgo importante que a su vez aumenta el riesgo de desarrollar otras enfermedades tales como la resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares. El conocimiento de las causas y mecanismos que desencadenan el desarrollo de estas enfermedades es de vital importancia para su prevención y tratamiento. Sin embargo, los mecanismos por los que la obesidad se origina, desarrolla y predispone a otras complicaciones metabólicas no se entienden completamente. El desarrollo de los adipocitos y de la obesidad han sido estudiados a través de diferentes modelos celulares y animales. Las proteínas “high movility-AT-hook-Group-1” (HMGA1) han sido implicados en ambos procesos, aunque se desconoce su función concreta. Para ello, en este estudio hemos examinado los efectos metabólicos de HMGA1 sobreexpresión en el tejido adiposo en vivo. Para ello, hemos generado ratones transgénicos que sobreexpresan HMGA1 específicamente en el tejido adiposo. La sobreexpresión de HMGA1 en el tejido adiposo redujo la adiposidad en los ratones transgénicos. Además, estos animales eran normoglucémicos y normoinsulinémicos. Asimismo, los ratones transgénicos presentaron una mayor tasa metabólica. A pesar de la reducción de la adiposidad y de la reducción de la superficie media de los adipocitos, no se detectaron diferencias importantes en los adipocitos del tejido adiposo blanco (epWAT). Sin embargo, se detectó un proceso de remodelación activa de este depósito. Por el contrario, los animales transgénicos mostraron una menor masa de tejido adiposo y graves alteraciones morfológicas en el tejido adiposo marrón (BAT). Estos cambios implicaron la inhibición de los genes y proteínas implicados en el programa de diferenciación, biogénesis mitocondrial y la función y metabolismo de los lípidos de los adipocitos marrones, lo que llevó a la alteración de la capacidad termogénica del tejido. El estudio de la expresión de genes de epWAT y BAT de ratones transgénicos mostró la desregulación de las vías de genes implicados en el ciclo celular, ácidos grasos y el metabolismo de la insulina y la adipogénesis. Cuando se alimentaron con una dieta alta en grasas (HFD), los ratones transgénicos ganaron menos peso y mostraron menor adiposidad que los controles. Por otra parte, los ratones transgénicos mostraron una disminución del peso del epWAT y la disminución del área del adipocito. En consonancia con la falta de acumulación de grasa, lípidos y metabolitos relacionados con el metabolismo lipídico, los ratones transgénicos mostraron una reducción en los niveles de adipoquinas. En contraposición a los ratones controles que desarrollaron obesidad y resistencia a la insulina tras ser alimentados con una HFD, los ratones transgénicos ganaron menos peso y mostraron una mayor sensibilidad a la insulina. Además, los ratones transgénicos presentaron mayor infiltración de macrófagos en epWAT aunque no se observó un cambio de M2 anti-inflamatorios hacia macrófagos proinflamatorios M1. Asimismo, se observó una reducción en los niveles de citoquinas pro-inflamatorias en los ratones transgénicos, tales como IL-6, MCP-1 y TNFa, que estaban elevadas en el epWAT de los ratones controles alimentados con HFD. En resumen, estos resultados indican que la sobreexpresión de HMGA1 en el tejido adiposo altera la diferenciación terminal de los adipocitos; protegiendo a los ratones transgénicos de la obesidad inducida por la dieta grasa, de la resistencia a la insulina y de la intolerancia a la glucosa. Por tanto, este estudio sugiere que las HMGA1 podría ejercer un papel clave en la adipogénesis y en el desarrollo del tejido adiposo.

Obesity is a complex metabolic disorder that has reached epidemic proportions in both developed and developing countries. Moreover, obesity is a major risk factor that enhances the risk of developing other diseases such as insulin resistance, type 2 diabetes and cardiovascular diseases. These pathologies represent a great threat to global human health. Knowledge of the causes and mechanisms that trigger the development of these diseases is of vital importance for its prevention and treatment. However, the mechanisms through which obesity originates, develops and predisposes to other metabolic complications are not fully understood. Adipocyte and obesity development have been largely study through many cellular models. In addition, several rodent and non-rodent models have been generated for the better understanding of obesity phisiopathogenesis. As High Mobility –AT-hook- Group-1 (HMGA1) proteins have been implicated on adipogenesis in vitro, we sought to examine the metabolic effects of HMGA1 overexpression in adipose tissue in vivo. To this aim, we generated a line of transgenic mice specifically overexpressing HMGA1 in adipose tissue. Overexpression of HMGA1 in adipose tissue reduced adiposity in aP2-HMGA1 transgenic mice. In addition, these animals were normoglycaemic and normoinsulinemic. Furthermore, transgenic mice presented higher metabolic rate. Although reduced adiposity and reduced adipocyte mean area, no major differences in the adipocytes from epididymal white adipose tissue (epWAT) were detected. However, an active remodelling process was detected in this depot. In contrast, aP2-HMGA1 transgenic animals showed reduced adipose tissue mass and serious morphological alterations in brown adipose tissue (BAT). These changes implicated downregulation of genes and proteins involved in specific brown adipocyte differentiation programme, mitochondrial biogenesis and function and lipid metabolism, leading to impaired thermogenic capacity of BAT. Gene expression analysis of epWAT and BAT from transgenic mice showed dysregulation of gene pathways involved in cell cycle, fatty acid and insulin metabolism, and adipogenesis. When fed a high fat diet (HFD), transgenic mice gained less weight and showed lower adiposity than wild type littermates. Moreover, transgenic mice showed decreased epWAT weight and decreased mean adipocyte area. Consistent with the lack of fat accumulation, lipid related metabolites and adipokine secretion were reduced in transgenic mice in comparison to wild type mice. In contrast to wild-type obese and insulin resistant mice, transgenic mice remained protected against dietinduced obesity, insulin resistance and glucose intolerance. In addition, transgenic mice presented high macrophage infiltration in epWAT. Transgenic mice showed an increase in the percentage of total macrophages, although no shift from M2 anti-inflammatory to M1 proinflammatory macrophage population was observed. This was parallel to a reduction in the levels of pro-inflammatory cytokines, such as IL-6, MCP-1 and TNF-a, which were elevated in epWAT of HFD-fed wild-type mice. Taken together, these results indicate that specific HMGA1 overexpression in the adipose tissue impaired terminal differentiation of adipocytes. These effects protected transgenic mice from high fat diet-induced obesity, insulin resistance and glucose intolerance. Thus, this study suggests that HMGA1 proteins may be active players in adipogenesis and adipose tissue development, although the exact mechanism of action still remains unclear.