Papel de las RHO GTPasas en el carcinoma de ovario

Abstract

Los carcinomas de ovario de células claras (CCC) y los carcinomas serosos de alto grado (HGSC) muestran características clínico-patológicas muy distintas. Los primeros se encuentran confinados al ovario (estadio I) con mayor frecuencia, tienen peor pronóstico y son resistentes a la quimioterapia. Las proteínas de la familia RHO están implicadas en la invasión tumoral y metástasis mediante la regulación del citoesqueleto, la adhesión celular o la migración. Una mayor expresión del inhibidor RHO GDIα observada en los CCC junto a niveles de expresión menores de la RHO GTPasa CDC42 y de su proteína efectora PAK1, podrían explicar que los CCC son menos invasivos que los HGSC. De hecho, en los CCC, hay una correlación entre la expresión de las RHO GTPasas RHOA y RHOC con el estadio tumoral. En los HGSC, RHOA parece estar implicada en la resistencia a la quimioterapia. Muchos CCC y carcinomas endometrioides (EC) se desarrollan a partir de endometriosis (EM) ovárica. CDC42 participa en el tráfico intracelular y en la progresión del ciclo celular y se sabe que induce transformación celular directa o indirectamente. En el presente estudio, hemos investigado la expresión de CDC42 en EM no asociada a cáncer, en EM contigua a carcinoma de ovario de CCC y/o EC y en los tumores correspondientes. La expresión génica y proteica de CDC42 fue mayor en la EM no asociada a cáncer que en la EM contigua al tumor. La inmunotinción reveló que la infiltración de macrófagos fue abundante en todas las muestras y que CDC42 se expresaba exclusivamente en macrófagos. Observamos una mayor proporción de macrófagos CDC42-positivos (CDC42+) en la EM sin cáncer que en la EM asociada al tumor, y mayor en ésta que en el correspondiente carcinoma. Algunos trabajos han demostrado que los macrófagos deficientes en CDC42 no tienen la capacidad de fagocitar. La disminución en el número de macrófagos CDC42+ desde la EM al carcinoma sugiere que los macrófagos CDC42+ podrían jugar un papel importante en la transformación maligna de la EM ovárica.

Clinical and pathological features of ovarian clear cell carcinomas (CCC) differ from that of high-grade serous carcinomas (HGSC). The former appears to be confined to the ovary (stage I) more often than the latter, its overall prognosis is unfavorable and characterized by poor response to chemotherapy. The RHO family of proteins is involved in tumor invasion and metastasis through regulation of the cytoskeleton, cellular adhesion and migration. CCC showed higher expression of the inhibitor RHO GDIα than HGSC, lower expression levels of the RHO GTPase CDC42, and lower levels of PAK1, a target protein of CDC42. These results could explain that CCC are lower invasive than HGSC. In fact, in CCC, expression levels of the RHO GTPases RHOA y RHOC correlate positively with tumor stage. In HGSC, RHOA seems to be involved in resistance to chemotherapy. Most CCC and endometrioid carcinomas (EC) arise from ovarian endometriosis (EM). CDC42 is involved in intracellular traffic and in cell cycle progression and it is known that CDC42 can induce cellular transformation directly or indirectly. We investigated the expression of this RHO GTPase in EM unassociated with cancer, EM associated with carcinoma (contiguous EM), and in the corresponding carcinoma (CCC and/or EC). Genetic and protein expression of CDC42 was higher in EM unassociated with cancer than in EM associated with carcinoma. Immunohistochemical experiments showed that dense infiltrate of macrophages were present in all samples and CDC42 was exclusively expressed by macrophages. We found higher rate of CDC42-positive macrophages (CDC42+) in EM without cancer than in EM associated with carcinoma. This rate was higher in contiguous EM than in their corresponding carcinomas. It has been reported that decreased expression of CDC42 in macrophages results in reduced phagocytic ability. The decrease number of macrophages CDC42+ from EM to carcinoma suggests that these macrophages may play an important role in the malignant transformation of ovarian EM.