Efectes de la D-cicloserina en la memòria i la plasticitat neural en animals sans i amb dèficit cognitiu

Abstract

El treball d’investigació que hem realitzat en aquesta tesi doctoral és un reflex del creixent interès que existeix en la comunitat científica per analitzar i comprendre els mecanismes neurals subjacents a la formació de la memòria. Aquesta inquietud té com a objectiu poder desenvolupar tractaments farmacològics capaços de mitigar el deteriorament cognitiu manifestat en les diverses malalties neurodegeneratives que han augmentat la seva prevalença degut al progressiu envelliment de la població. En aquest context, els experiments realitzats han estudiat els efectes del fàrmac D-cicloserina (DCS), un agonista parcial dels receptors NMDA que potencia l’activitat glutamatèrgica i que en els darrers anys s’ha considerat com un possible potenciador cognitiu, en la facilitació de la memòria i la reversió dels dèficits cognitius causats per la hipofunció colinèrgica i l’envelliment normal. La DCS s’ha injectat a diverses regions cerebrals com l’amígdala basolateral, l’escorça prelímbica i l’hipocamp ventral de la rata, que formen part dels circuits neuroanatòmics que participen en els processos d’aprenentatge i memòria, i els seus efectes s’han avaluat en paradigmes d’aprenentatge olfactori, com la discriminació simple olfactòria i la transmissió social de preferència alimentària, i d’aprenentatge espacial, com el laberint aquàtic de Morris. També s’han estudiat els possibles mecanismes d’acció de la DCS com a potenciador de la plasticitat sinàptica hipocampal. Els resultats principals han mostrat que l’administració de DCS a l’amígdala basolateral sembla enfortir l’associació entre estímuls, ja que impedeix el procés d’extinció i facilita la reconsolidació de la memòria d’una discriminació olfactòria (experiments 1 i 2). Aquests resultats confirmen la DCS com a potenciador de la memòria però generen certa controvèrsia en relació a la seva eficàcia per facilitar l’aprenentatge d’extinció durant el tractament de les fòbies i els trastorns d’ansietat en humans (Davis et al. 2006). D’altra banda, la DCS administrada a l’escorça prelímbica i a l’hipocamp ventral reverteix els dèficits de memòria olfactòria derivats de la hipofunció colinèrgica induïda amb l’administració d’escopolamina, un antagonista dels receptors muscarínics de l’acetilcolina, procediment que s’utilitza com a model farmacològic de dèficit cognitiu (Klinkenberg & Blokland 2010) (experiments 3, 4 i 5). A més, hem observat que un dels mecanismes d’acció pels quals la DCS podria compensar els dèficits produïts per l’administració d’escopolamina seria facilitant els mecanismes de plasticitat sinàptica en l’hipocamp, en concret el mecanisme de potenciació a llarg termini (experiment 6). Els resultats d’aquests experiments també corroboren la interacció proposada entre la transmissió glutamatèrgica i colinèrgica en la modulació de l’aprenentatge i la consolidació de la memòria. Amb tot, si bé s’ha demostrat que la DCS injectada a l’escorça prelímbica millora la consolidació de la memòria de la discriminació olfactòria, no s’han observat efectes de potenciació en la transmissió social de preferència alimentària en rates normals, sense tractar amb escopolamina. Tampoc produeix efectes facilitadors quan s’administra a l’hipocamp ventral de rates normals joves en les tasques de transmissió social de preferència alimentaria i el laberint aquàtic de Morris. Aquests resultats podrien explicar-se pel fet que aquest fàrmac tindria una acció més evident en tasques de memòria implícita que de memòria relacional o espacial. Per últim, hem observat que l’administració de DCS a la regió ventral de l’hipocamp en animals envellits produeix una millora en el record de la memòria olfactòria relacional i reverteix la rigidesa cognitiva en l’aprenentatge espacial, funcions que mostren un clar declivi amb l’edat (experiment 7). Per tant, sembla que la potenciació de l’activitat glutamatèrgica a través de la DCS podria tenir efectes beneficiosos per compensar el deteriorament cognitiu associat a l’envelliment. Finalment, el treball realitzat suggereix que la DCS podria ser un tractament eficaç per aquelles patologies en les que la transmissió colinèrgica es veu alterada i s’acompanyen de dèficit cognitiu, com podria ser la malaltia d’Alzheimer.

This dissertation is inspired by the growing scientific interest in analyzing and understanding the neural mechanisms underlying memory formation. The main goal is to develop pharmacological treatments that are able to mitigate the cognitive impairment that is manifested in several neurodegenerative diseases. Due to the progressive aging of the population, such diseases have been increasing in prevalence. In this context, the experiments aim to study the effects of the drug D-cycloserine (DCS), a partial agonist of the N-methyl-D-Aspartate (NMDA) receptor that enhances glutamatergic activity. In recent years DCS has been considered as a potential cognitive enhancer that facilitates memory and is able to reverse cognitive deficits caused by cholinergic hypofunction and normal aging. DCS has been injected into various brain regions of the rat, such as the basolateral amygdala, the prelimbic cortex and the ventral hippocampus, part of the neuroanatomical circuits involved in learning and memory processes. Its effects were assessed in olfactory learning paradigms, such as odor discrimination task and social transmission of food preference, and spatial learning, such as the Morris water maze. We have also examined the possible mechanisms of action of the DCS as an enhancer of hippocampal synaptic plasticity. The main results showed that the administration of DCS in the basolateral amygdala may strengthen the association between stimuli, since it prevents the extinction process and enhances memory reconsolidation in olfactory discrimination (experiments 1 and 2). While confirming the hypothesis that the DCS can function as a memory enhancer, the results also generated some controversy about its effectiveness to facilitate the extinction learning in the treatment of phobias and anxiety disorders in humans (Davis et al. 2006). Moreover, DCS administered in the prelimbic cortex and the ventral hippocampus reverses deficits in olfactory memory derived from cholinergic hypofunction induced by the administration of the muscarinic receptor antagonist scopolamine, which is used as a pharmacological model of cognitive impairment (Klinkenberg & Blokland 2010) (experiments 3, 4 and 5). In addition, we found that one of the mechanisms of action by which DCS could offset the deficits produced by scopolamine infusion is facilitating the synaptic plasticity mechanisms in the hippocampus, in particular long-term potentiation (experiment 6). The results of these experiments also confirm the proposed interaction between cholinergic and glutamatergic transmission in modulating learning and memory. However, although it has been shown that DCS administration in the prelimbic cortex improved memory consolidation of olfactory discrimination, no significant effects have been observed in the social transmission of food preference in normal rats that were untreated with scopolamine. Neither has it produced enhancing effects when administered in the ventral hippocampus of young rats in the social transmission of food preference and the Morris water maze. These results could be explained by the fact that this drug would produce more obvious effects in implicit memory tasks than in spatial and relational memory. Finally, we observed that the administration of DCS in the ventral region of the hippocampus in aged animals produced an improvement in the recall of the olfactory relational memory and reverses cognitive rigidity in spatial learning, features that show a clear decline with age (experiment 7). Therefore, it appears that the enhancement of glutamatergic activity through the DCS may have beneficial effects to compensate the cognitive impairment associated with aging. Finally, the results suggests that DCS may act as an effective treatment for those diseases in which cholinergic transmission is altered and accompanied by cognitive impairment, such be Alzheimer's disease.