Efectos de los esteroles y estanoles vegetales en el metabolismo enterohepático del colesterol y los triglicéridos

Abstract

Los esteroles vegetales son los análogos del colesterol en los vegetales. Comparten su misma estructura y se diferencian únicamente por sus cadenas laterales. Los estanoles vegetales proceden de la saturación del doble enlace en el anillo. Desde los años 90, tanto los esteroles como los estanoles vegetales están aprobados como alimentos funcionales para disminuir las concentraciones de colesterol total y de LDL. Aunque su mecanismo de acción no es aún del todo conocido, se estima que 2g/día de esteroles vegetales disminuyen el colesterol de LDL en aproximadamente un 10%. Sin embargo, se están desarrollando nuevas formas y combinaciones para aumentar esta eficacia. El primer trabajo de la presente tesis estudia el comportamiento y acción de una de ellas, el llamado FM-VP4. FM-VP4 es un compuesto sintético derivado del sitostanol y campestanol que ha mostrado una acción hipocolesterolemiante mayor que la de sus componentes aislados. Sin embargo, su mecanismo de acción es todavía desconocido. En este trabajo se estudió la capacidad de FM-VP4 para alterar la homeostasis del colesterol en ratones, fundamentalmente a nivel hepático e intestinal. Como conclusiones, se pudo establecer que FM-VP4 redujo con gran eficacia la absorción intestinal de colesterol, así como sus concentraciones plasmáticas y hepáticas. Además, alteró la homeostrasis de los ácidos biliares aumentando su reabsorción intestinal y cambió la expresión hepática de genes que juegan un papel principal en la homeostasis del colesterol. Se trata del primer esterol/estanol vegetal que altera el metabolismo de los ácidos biliares y que es capaz de disminuir las concentraciones plasmáticas de colesterol en ratones normocolesterolémicos. Por otro lado, existe cierta controversia sobre la seguridad de los esteroles vegetales. Los pacientes aquejados de una rara enfermedad autosómica recesiva, llamada sitosterolemia, acumulan grandes cantidades de esteroles vegetales en plasma y tejidos, y desarrollan una aterosclerosis masiva y precoz a pesar de que sus concentraciones de colesterol son normales. Entre los efectos de los esteroles vegetales está el activar al receptor nuclear LXR, capaz de producir un aumento en las concentraciones de triglicéridos. Este hecho podría contribuir al desarrollo de aterosclerosis por parte de los enfermos sitosterolémicos. En el segundo trabajo de esta tesis estudiamos el metabolismo de los triglicéridos en ratones deficientes en los transportadores ABCG5/G8, modelo de sitosterolemia. Como conclusiones, se pudo comprobar que la deficiencia de ABCG5/G8 aumenta efectivamente y de forma notoria las concentraciones plasmáticas de triglicéridos a través de múltiples vías. Aparte de observarse cierto grado de resistencia a la insulina, la acumulación masiva de esteroles vegetales aumentó la secreción hepática e intestinal de triglicéridos y redujo su catabolismo periférico. Además, muchos de estos efectos se aprecian también en ratones heterocigotos para la enfermedad, en los que la acumulación de esteroles vegetales es sensiblemente inferior.

Plant sterols are cholesterol analogs in plants. They share its same structure, only differing in their side chains. Plant stanols derive from the saturation of the double bond in the ring. Since the 90s, both sterols and plant stanols are approved as functional foods to lower total and LDL cholesterol. Although their mechanism of action is not yet fully known, it is estimated that 2g/day of plant sterols lower LDL cholesterol levels by approximately 10%. However, new forms and combinations are being developed in order to increase this effectiveness. The first work of this thesis studies the behavior and action of one of them, the so-called FM-VP4. FM-VP4 is a synthetic derivative of sitostanol and campestanol which showed greater hypocholesterolemic action than their isolated components. However, its mechanism of action is still unknown. In this work, the ability of FM-VP4 to alter cholesterol homeostasis in mice was studied. In conclusion, it was found that FM-VP4 effectively reduced the intestinal cholesterol absorption as well as plasma and liver cholesterol. FM-VP4 also affected bile acid homeostasis by inducing bile acid intestinal reabsorption and changed the liver expression of genes that play an essential role in cholesterol homeostasis. This is the first phytosterol or stanol that affects bile acid metabolism and lowers plasma cholesterol in normocholesterolaemic mice. On the other hand, the safety of plant sterols is still controversial. Patients suffering from a rare autosomal recessively inherited disease, called sitosterolemia, accumulate large amounts of plant sterols in plasma and tissues, and develop a massive and early atherosclerosis despite their cholesterol levels are usually normal. It has been proven that certain plant sterols can activate LXR, a nuclear receptor that regulates fatty acid metabolism and leads to increased plasma triglyceride levels. This action could contribute to the development of atherosclerosis by sitosterolemic patients. In the second paper of this thesis we studied the triglyceride metabolism in ABCG5/G8 deficient mice, an animal model of sitosterolemia. In conclusion, it was found that ABCG5/G8 deficiency markedly raises plasma triglyceride levels through multiple pathways. The massive accumulation of plant sterols increased liver and intestinal triglyceride secretion and decreased triglyceride peripheral catabolism. Moreover, it caused a degree of insulin resistance. Moreover, many of these effects are also seen in heterozygous mice, in which plant sterol accumulation is significantly lower.