Perfil molecular en cáncer escamoso de pulmón

Abstract

Dentro de los cánceres de pulmón de célula no pequeña se ha concentrado una gran cantidad de esfuerzos en los adenocarcinomas, tanto en la práctica clínica diaria como en la investigación básica. Por ello, este tipo histológico es uno de los tumores mejor caracterizados desde el punto de vista molecular y se han desarrollado diversas terapias dirigidas contra alteraciones genéticas frecuentes en el mismo, terapias que han conseguido mejoras objetivas en supervivencia y calidad de vida en subgrupos seleccionados de pacientes. En comparación, el carcinoma escamoso ha recibido una atención relativa y no existen fármacos específicos contra el mismo en uso clínico, ni se han identificado claros marcadores moleculares con valor predictivo o pronóstico. En este trabajo, se incluyeron 95 pacientes diagnosticados de carcinoma escamoso de pulmón del Hospital Universitario Quirón Dexeus y del Hospital Universitari General Germans Trias i Pujol. De todos ellos se recogieron los datos clínicos de edad, sexo, performance status (estado general), habito tabáquico, estadio clínico y TNM al diagnóstico. Los patólogos de ambos centros hicieron una selección de muestras tumorales a estudiar y tras valoración y macro o microdisección de las mismas, se analizaron 19 genes mediante cuatro técnicas de biología molecular buscando: mutaciones, amplificaciones y niveles de expresión génica, con el objetivo de realizar una caracterización molecular en este tipo de tumor analizando genes clave, así como identificar marcadores moleculares pronósticos o predictivos. Los resultados de la presente tesis apoyan la hipótesis que el carcinoma escamoso constituye una entidad diferenciada del adenocarcinoma desde el punto de vista molecular. Muchas alteraciones genéticas se hallan en porcentajes distintos en ambos tipos histológicos (como las mutaciones de EGFR o PIK3CA) y en algunos casos los subgrupos de alteraciones genéticas también difieren (como es el caso de las mutaciones de K-RAS, siendo la G12C mucho más frecuente en adenocarcinomas de fumadores). Finalmente, ciertas alteraciones parecen ser casi exclusivas del carcinoma escamoso (como la amplificación de FGFR1, PIK3CA o SOX2). En este trabajo se han identificado diversos marcadores con posible valor pronóstico en carcinoma escamoso que sería interesante validar en una cohorte más amplia de pacientes lo que permitiría, además, correlacionarlos con distintos tratamientos. En estadios I-IIIA se ha correlacionado la alta expresión de los genes SOX2 y EZH2 con una mejor Overall Survival (OS) y Progression Free Survival (PFS) de forma estadísticamente significativa. Por otro lado, en estadios avanzados, no mutaciones de K-RAS, co-amplificación de SOX2 + PIK3CA y elevada expresión de los genes SIAH2, BRCA1 y EZH2 correlacionaban, de forma estadísticamente significativa o quasi-significativa, con OS más larga. Estos tres últimos genes se asociaban también a mejor PFS. Todos estos marcadores se podrían integrar en firmas genéticas específicas con valor pronóstico para carcinoma escamoso. Por lo general, se considera al carcinoma escamoso como un subtipo histológico sin marcadores predictivos definidos y con un arsenal de terapias dirigidas limitado en comparación con el adenocarcinoma. Esta tesis demuestra que esta visión no se corresponde con la realidad. En efecto, un porcentaje muy elevado de pacientes con esta patología presenta alteraciones moleculares susceptibles de tratamiento con fármacos dirigidos en uso clínico (como los inhibidores de la tirosina quinasa) o en fases avanzadas de ensayos clínicos, entre los que podemos citar amplificaciones de FGFR1, AXL y MET o las mutaciones de PIK3CA. Sería interesante que se iniciaran más ensayos clínicos para determinar el beneficio terapéutico de tratamientos dirigidos e identificar biomarcadores de respuesta adicionales en carcinoma escamoso.

Within non-small-cell lung cancer, a great deal of research efforts have focused on adenocarcinomas, both in daily clinical practice and basic research. This histological type is therefore one of the best characterized tumors from the molecular point of view, and targeted therapies against common genetic alterations have been developed which have achieved improvements in survival and quality of life in selected subgroups of patients. In comparison, less attention has been paid to squamous cell carcinoma, and no targeted therapies exist against this subtype for clinical use; neither have any molecular markers with clear predictive or prognostic value been identified. In the present study, we included 95 patients diagnosed with squamous cell carcinoma of the lung from the Hospital Universitario Quirón Dexeus and Hospital Universitario Germans Trias i Pujol. Clinical data was collected for all patients: age, sex, performance status, smoking habits, and TNM stage at diagnosis. Pathologists from both hospitals selected the tumor samples to be studied and, after evaluation and macro- or micro-dissection, 19 genes were analyzed using four different molecular biology techniques to look for mutations, amplifications and gene expression levels, with the aim of molecularly characterizing this tumor type, analyzing key genes and identifying prognostic or predictive molecular markers. The results of this thesis support the hypothesis that squamous cell carcinoma of the lung is a distinct entity from adenocarcinoma from the molecular point of view. Many genetic alterations (such as EGFR or PIK3CA mutations) have different rates of detection between both histological types, and in some cases the subgroups of genetic alterations also differ (as in the case of K-RAS mutations, G12C being much more frequent in adenocarcinoma in smokers). Finally, some alterations appear to be almost exclusive to squamous cell carcinoma (such as FGFR1, PIK3CA and SOX2 amplification). In this paper we have identified several markers with potential prognostic value in squamous cell carcinoma which it would be interesting to validate in a larger cohort of patients, something which would also permit correlation of these markers with different treatments. In stages I-IIIA, high expression of EZH2 and SOX2 genes has been correlated with statistical significance with better overall survival (OS) and progression free survival (PFS). Similarly, in advanced stages, K-RAS wild type, co-amplification of PIK3CA + SOX2 and high expression of SIAH2, BRCA1 and EZH2 correlated, also statistically significantly or quasi-significantly, with longer OS. These last three genes were also associated with better PFS. All these markers could be integrated into specific genetic signatures with prognostic value in squamous cell carcinoma. In general, squamous cell carcinoma is considered to be a histological subtype without defined predictive markers and with a limited arsenal of targeted therapies when compared to adenocarcinoma. This thesis demonstrates that this view does not correspond to the reality. In fact, a high percentage of patients with this disease have molecular alterations which are susceptible to treatment with targeted drugs currently in clinical use (such as tyrosine kinase inhibitors) or under investigation in advanced phase clinical trials, such as FGFR1, AXL and MET amplifications or PIK3CA mutations, among others. It would be interesting to initiate more clinical trials to determine the therapeutic benefit of targeted therapies and identify additional biomarkers of response in squamous cell carcinoma of the lung.