Theoretical Study of the Catalytic Mechanism of Retaining Glycosyltransferases

Abstract

Las Glicosiltransferasas (GTs) son las enzimas responsables de la síntesis de glicanos, las moléculas orgánicas más abundantes en la naturaleza. Su relevancia biológica hace necesario el conocimiento de su mecanismo catalítico, que es todavía cuestión de debate en el caso de las GTs con retención de configuración. La presente tesis doctoral se centra en el mecanismo catalítico de estas enzimas desde un punto de vista computacional. Más específicamente, se realizó un estudio utilizando aproximaciones de la Mecánica Cuántica y la Mecánica Molecular (QM/MM) para tres GTs con retención de configuración: Lipopolisacaril-α-1,4- galactosiltransferasa C de Neisseria meningitides (LgtC), α-1,3-galactosiltransferasa bovina (α1,3-GalT) y UDP-N-acetilgalactosamina:polipeptido N-acetil-α- galactosaminiltransferasa 2 humana (ppGalNAcT-2). Los diferentes mecanismos catalíticos propuestos en la literatura son considerados y los factores responsables de la eficiencia catalítica de las GTs con retención de configuración son analizados.

Glycosyltransferases (GTs) are responsible for glycans’ biosynthesis, the most abundant organic molecules in nature. Their biological relevance makes necessary the knowledge of their catalytic mechanism, which in the case of retaining GTs is still a matter of debate. The present thesis is focused on the catalytic mechanism of these enzymes from the computational point of view. More specifically, a full-enzyme hybrid quantum mechanics/molecular mechanics (QM/MM) study is performed for three retaining GTs: Lipopolysaccharyl-α-1,4-galactosyltransferase C from Neisseria meningitides (LgtC), bovine α-1,3-galactosyltransferase (α1,3-GalT) and human UDP-N-acetylgalactosamine:polypeptide N-acetyl-α-galactosaminyltransferase 2 (ppGalNAcT-2). The different proposed mechanisms are considered and the factors responsible for the catalytic efficiency of ret-GTs are analyzed.