The chiral cyclobutane motif in foldamers, peptidic organogelators and host-guest chemistry

Abstract

L’interès sobre la química dels pèptids ha augmentat degut a la importància de les estructures secundàries i terciàries en les funcions de les proteïnes, fet que ha promogut els seu estudi ha través de peptidomimètics i peptoids. Així, la descripció de les interaccions en les agregacions en ambdós nivells molecular i supramolecular ha estat crucial per entendre molts processos biològics. En última instància, la racionalització entre les seqüències d’aminoàcid i les propietats resultants proveiria instruccions clau pel disseny de compostos amb funcionalitats específiques. A la present tesi doctoral, vàries famílies de peptidomimètics han estat sintetitzades usant aminoàcids ciclobutànics i lineals de cadena curta. Entre les plataformes rígides, aminoàcids 1,2-ciclobutànics i 2,2-dimetil-1,3-ciclobutànics s’han empleat com a elements de restricció conformacional mentre que els residus lineals han contribuït amb flexibilitat, per tal d’induir propietats singulars i definides amb interessants aplicacions en química supramolecular. • Aminoàcids 1,2-ciclobutànics han estat preparats a través d’una síntesi estereodivergent i s’han fet servir per sintetitzar α-, β- o γ-peptidomimètics. Mentre que els cis-β-aminoàcids ciclobutànics adopten conformacions degudes a enllaços d’hidrogen de sis membres els residus trans presenten enllaços d’hidrogen de vuit membres. El disseny de β-pèptids ciclobutànics curts amb estructura determinada pot ser modulada a través de la combinació estratègica de les seves unitats constituents, com en un joc de lego on l’assemblatge de les peces dóna una estructura particular. • La introducció d’espaiadors lineals entre els residus 1,2-ciclobutànics també modula el plegament en forma de cinta que mostren els β-pèptids homoquirals. La intercalació d’unitats de glicina i GABA modifica el patró d’enllaços d’hidrogen cap a la formació de làmines β mentre per contra, les de β-alanina fan que el pèptid formi una hèlix-14. La intercalació d’espaiadors més rígids com el ciclobutè, en canvi, no modifica l’estructura de cinta en absolut. Algun d’aquests pèptids tenen capacitat de gelar la majoria de dissolvents orgànics comuns, a concentracions força baixes com en toluè, on la mgc = 7-12 mM pels tres tetrapèptids i el pseudotetrapèptid amb cadena d’hexil. L’estructura supramolecular dels gels derivats dels tetrapèptids híbrids en toluè es fibril·lar excepte pel derivat de β-alanina, que mostra una agregació globular. Això mostra que les diferències d’agregació a nivell molecular es traslladen també al nivell supramolecular. • D’altra banda, amides tripodals basades en aminoàcids al voltant d’un centre d’àcid nitrilotriacètic (NTA) han estat sintetitzades com a receptors d’anions. La glicina ha promogut la sensibilitat del receptors cap a benzoat, acetat i sobretot dihidrogenfosfat, afinitat que decreix amb la llargada d l’espaiador, excepte per l’anió fluorur, cap al qual tots mostren gran afinitat. Receptors amb aminoàcids 1,3-ciclobutànics han mostrat reconeixement selectiu cap al fluorur, un d’ells mostrant la formació i complexació de bifluorur amb una constant d’estabilitat de l’ordre de 108 M-2 in DMSO-d6.

The interest of peptide chemistry has raised due to the importance of secondary and tertiary structures in the functions of proteins, what has enhanced their study through the use of peptidomimetics or peptoids for instance. Thus, description of the interactions in the arrangements in both molecular and supramolecular levels has been crucial for the understanding of many biological processes. Ultimately, the rationalization between the amino acid sequences and the resulting properties would provide key instructions for the design of compounds exhibiting specific functionalities. In the current PhD Thesis, several families of peptidomimetics have been synthesized employing cyclobutane and short-linear amino acids. Among the rigid scaffolds, 1,2- and 2,2-dimethyl-1,3-cyclobutane amino acids have been used as conformational restriction elements whereas the linear residues have contributed with flexibility, in order to induce singular and defined properties with interesting applications in supramolecular chemistry. • Stereodivergent synthesis has been used to prepare chiral 1,2-cyclobutane amino acids. Such scaffolds have been used to synthesize several families of α-, β- or γ-peptidomimetics. While the cis-β-cyclobutane amino acids adopt a 6-membered hydrogen-bond conformation which leads to an extended ribbon structure, the trans-residues present an 8-membered hydrogen-bonding which favours a twisted arrangement. The design of short cyclobutane β-peptides with a specific folding can be tuned by the strategic combination of its constituting units, like in a lego game where the assembly of its pieces gives a particular structure. • The introduction of linear spacers between the 1,2-cyclobutane residues also modulates the ribbon folding shown in homochiral short β-peptides. The intercalation of glycine and GABA units changes the hydrogen-bonded pattern into β-sheets while β-alanine amino acid makes the peptide to fold into a 14-helical structure. The intercalation of more rigid spacers as cyclobutene ring is, instead, does not change the ribbon folding at all. Some of these hybrid peptides show capacity to gelate most of the common organic solvents, at very low concentrations in solvents like toluene, where mgc = 7-12 mM for the three tetrapeptides and the hexyl-pseudotetrapeptide. The supramolecular structure of the gels from hybrid tetrapeptides in toluene is fibrillar except for the globular-arranged β-alanine derivative, exhibiting the translation of different self-assembly from the molecular to the supramolecular scale. • On the other hand, amino acid-based tripodal amides around a nitrilotriacetic acid (NTA) core have been synthesized as anion hosts. Glycine have enhanced the sensitivity of the host to benzoate, acetate and specially towards dihydrogenphosphate, affinity that decreases with the length of the spacer, except for fluoride anion, towards which they exhibited great recognition. 1,3-Cyclobutanecontaining hosts selectively recognized fluoride, one of them showing the formation and complexation of bifluoride with a very high stability constant in the order of 108 M-2 in DMSO-d6.