Drosophila UNR regulates dosage compensation through modulation of RNA-protein interactions

Abstract

En Drosophila, el desequilibrio en cuanto al contenido de genes ligados al cromosoma X entre hembras (XX) y machos (XY) es corregido mediante la duplicación de la transcripción del único cromosoma X del macho. Este proceso, llamado compensación de dosis, es mediado por un ensamblaje molecular compuesto por al menos cinco proteínas (MSL1, MSL2, MSL3, MLE y MOF) y dos RNAs largos no codificantes (roX1 y roX2), llamado complejo de compensación de dosis (DCC). La compensación de dosis requiere dos condiciones fundamentales: el reconocimiento específico del cromosoma X por el DCC, y la restricción del proceso a moscas macho. La proteína de unión a RNA Upstream-of-N-Ras (UNR) está implicada en la consecución de ambas condiciones, y aquí hemos estudiado los mecanismos moleculares por los que UNR actúa. Hemos encontrado que, en machos, UNR promueve la compensación de dosis facilitando la asociación de roX2 a MLE, necesaria para una correcta formación del DCC y para su unión al cromosoma X. En hembras, UNR inhibe la compensación de dosis, al menos en parte, promoviendo la unión de SXL al extremo 3’ UTR del mRNA que codifica para msl2, lo que resulta en represión de la traducción de msl2 e inhibición de la formación del DCC.

In Drosophila, the imbalance in X-linked gene content between females (XX) and males (XY) is restored through the 2-fold hypertranscription of the single male X-chromosome. This process, which is called dosage compensation, is mediated by the action of the dosage compensation complex (DCC), a ribonucleoprotein assembly composed of at least five proteins (MSL1, MSL2, MSL3, MLE and MOF) and two long non-coding RNAs (roX1 and roX2). Two features are essential for correct dosage compensation: the specific recognition of the X-chromosome by the DCC and the confinement of the DCC function to the male organism. The RNA binding protein Upstream of N-ras (UNR) is involved in the regulation of these two processes and we have dissected the molecular mechanisms by which this regulation occurs. We have found that, in male flies, UNR promotes dosage compensation by facilitating the association of roX2 with MLE, which is required for correct DCC formation and X-chromosome targeting. In female flies, UNR represses dosage compensation in part by enhancing the binding of SXL to the 3’UTR of msl2 mRNA, thus ensuring tight msl2 translational repression and subsequent inhibition of DCC formation.