Utilidad de la medición de óxido nítrico en aire espirado en la patología respiratoria

Abstract

El conocimiento sobre la patogenia de las enfermedades respiratorias ha experimentado un cambio notable en los últimos años, lo que en parte ha sido posible gracias a la utilización de biomarcadores que permiten un mayor acercamiento a la fisiopatogenia de la enfermedad. La determinación de óxido nítrico (NO), biomarcador inflamatorio, ha despertado un interés creciente en la comunidad científica, con utilidad y aplicaciones en el diagnóstico, el control y la monitorización de la respuesta terapéutica en diferentes procesos respiratorios. El objetivo general de la investigación de esta tesis fue evaluar la técnica de la determinación de NO en aire espirado en sus diferentes métodos, su utilidad como medida no invasiva de inflamación en el manejo diagnóstico del asma, y como medida indirecta de inflamación de la vía aérea y de disfunción endotelial en el Síndrome de apnea-hipoapnea obstructiva del sueño (SAHS). En el primer estudio se describe el método y procedimiento de la determinación de la fracción espirada de óxido nítrico (FENO) mediante el equipo portátil, NIOX-MINO® así como la obtención de valores de referencia de FENO mediante este equipo en un grupo de 28 individuos sanos en comparación con los valores obtenidos por el equipo de quimioluminiscencia habitualmente utilizado. La obtención de valores superiores de FENO con el equipo portátil requirió el desarrollo de un factor de corrección lineal para equiparar ambos equipos dada la buena correlación entre ambos. El equipo portátil NIOX-MINO® permite la determinación de FENO mediante una técnica sencilla y con ventajas respecto al equipo clásico de quimioluminiscencia: no requiere calibración, sólo precisa de una determinación, tiene portabilidad y la posibilidad de autorrealización por parte del paciente. En el segundo estudio se desarrolla y describe el modelo bicompartimental de NO para la determinación de la concentración alveolar de óxido nítrico (CANO) mediante la técnica de espiración a múltiples flujos. Además se establecieron valores de referencia de CANO en un grupo de 33 individuos sanos, (3,04 ± 1,30 ppb; rango de valores entre 1,45 y 6,31 ppb) sin presentar variabilidad respecto a los datos demográficos y espirométricos. Estos resultados permiten poner en práctica el modelo bicompartimental del NO para la cuantificación de valores de CANO, biomarcador del estado inflamatorio de la vía aérea distal y del estado endotelial pulmonar. El tercer estudio, realizado en un grupo de pacientes con síntomas sugestivos de asma, y en el que se comparó la determinación de FENO respecto a los métodos convencionales de diagnóstico (espirometría, prueba broncodilatadora y prueba de provocación bronquial con metacolina) y al esputo inducido, demostró que la determinación de FENO presenta excelente correlación con la prueba de provocación bronquial con metacolina en el diagnóstico de asma y además aporta una mayor capacidad diagnóstica que la espirometría, la prueba broncodilatadora y el esputo inducido. Además, la combinación de pruebas que miden el estado inflamatorio de la vía aérea superior, FENO y esputo inducido, superan la capacidad diagnóstica de ambas técnicas valoradas de forma individual. El cuarto estudio determinó valores de FENO y de CANO en un grupo de pacientes con SAHS en comparación con un grupo de individuos sanos demostrando la presencia de valores superiores de FENO en el grupo de SAHS como reflejo del estado inflamatorio local que presentan estos pacientes, y valores inferiores de CANO como reflejo de la de la menor biodisponibilidad de NO asociada a la disfunción endotelial. Además os valores de FENO y de CANO en pacientes con SAHS se relacionaron con la gravedad de la entidad lo que probablemente refleja un mayor componente de inflamación local y de disfunción endotelial en los sujetos más graves. El tratamiento con CPAP durante 3 meses restableció los valores de FENO y de CANO hasta la normalidad. Estos resultados hacen de la determinación no invasiva de FENO y CANO posibles marcadores de gravedad del SAHS e indicadores precoces de disfunción endotelial, pudiendo ser parámetros útiles en la toma de decisiones terapéuticas de pacientes con SAHS, conjuntamente con el IAH y la clínica.

Knowledge about the pathogenesis of respiratory diseases has undergone considerable change in recent years, which in part has been made possible by the use of biomarkers that allow a better approach to the pathogenesis of the disease. The measurement of nitric oxide (NO), inflammatory biomarker, has attracted increasing attention in the scientific community, with utilities and applications in the diagnosis, control and monitoring of therapeutic response in different respiratory processes. The overall objective of this research was to evaluate the technique of exhaled NO measurement by different methods, their usefulness as a noninvasive measure of inflammation in asthma diagnosis and management, and it use as an indirect measure of airway inflammation and endothelial dysfunction in obstructive sleep apnea (OSA) patients. The first study describes the method and the procedure of exhaled nitric oxide (FENO) measurement by NIOX-MINO® device and FENO reference values in a group of 28 healthy subjects. These values were compared to the values obtained by the chemiluminescence device, commonly used. We obtained higher FENO values with NIOX-MINO® device an it required the development of a linear correction factor to match both devices. The NIOX-MINO® device allows FENO measurement by a simple technique and it has advantages over chemiluminescence device: it just requires one maneuver, it has portability and the possibility of self-realization by the patient. The second study develops and describes the two-compartment model to alveolar NO concentration (CANO) measurement by the use of the multiple expiratory flows technique. Furthermore CANO reference values were established in a group of 33 healthy subjects (3.04 ± 1.30 ppb, range of values between 1.45 and 6.31 ppb) without showing variability with respect to demographic and spirometric data. These results allow to perform the two- compartment model for quantifying CANO values, wich is an inflammatory biomarker of distal airway and lung endothelial state. The third study was conducted in a group of patients with suggestive asthma symptoms. We compared in these patients FENO measurement over conventional diagnostic methods (spirometry, bronchodilator test and bronchial provocation test with methacholine) and over induced sputum. The results showed that the FENO measurement has excellent correlation with methacholine bronchial provocation test in asthma diagnosis and it also provides greater diagnostic accuracy than the spirometry, bronchodilator testing and induced sputum. Furthermore, the combination of airway inflammatory tests, induced sputum and FENO, increase the diagnostic accuracy of both techniques evaluated individually.

The fourth study compared FENO and CANO values in a group of OSA patients compared with a group of healthy subjets. The results showed the presence of higher FENO values in OSA group reflecting the local inflammatory status in these patients, and lower CANO values reflecting the decreased bioavailability of NO associated with endothelial dysfunction in OSA patients. Morever FENO and CANO were related to the severity of OSA which probably reflects a major component of local inflammation and endothelial dysfunction in the most severe patients. CPAP Treatment for 3 months restored the FENO and CANO values to normal. These results about a non-invasive measurement, FENO and CANO values, would be potential markers of OSA severity and early indicators of endothelial dysfunction. They could be useful parameters for making treatment decisions for OSA patients, with AHI and clinical.