Eficàcia i seguretat de la simvastatina administrada en la fase aguda de la isquèmia cerebral experimental

Abstract

Malgrat tots els esforços realitzats, la realitat és que l’ictus continua sent una de les principals causes de mortalitat i d’incapacitat arreu del món. Actualment, l’únic tractament aprovat per la FDA en la fase aguda de l’ictus isquèmic és el trombolític rt-PA, que tot i haver quedat àmpliament demostrada la seva eficàcia, també se li atribueixen una sèrie d’inconvenients tals com la impossibilitat d’administrar-lo més enllà de les 4.5 hores des de l’inici dels símptomes o complicacions secundàries tan importants com les transformacions hemorràgiques. Amb tot això, doncs, la cerca d’altres fàrmacs amb poder neuroprotector ha esdevingut una necessitat. En aquest sentit, les estatines han mostrat tenir efectes pleiotròpics (efectes independents de la seva capacitat hipocolesterolèmica), clarament beneficiosos en la prevenció secundària de l’ictus. I ja s’ha demostrat que el fet d’estar en tractament amb estatines comporta una millor evolució neurològica després de patir un ictus. Així, doncs, la hipòtesi d’aquesta tesi és que l’administració de simvastatina durant la fase aguda de la isquèmia cerebral, juntament amb el trombolític rt-PA, podria resultar beneficiosa. Per això, l’objectiu principal que ens vam plantejar va ser comprovar en models d’isquèmia cerebral en rata, no només l’eficàcia de la simvastatina, sinó també la seva seguretat (en termes de transformacions hemorràgiques i infeccions pulmonars). Mitjançant cerca bibliogràfica hem pogut determinar que, en models animals, la simvastatina és, d’entre totes les estatines, la que exerceix un major efecte neuroprotector. També hem pogut demostrar, emprant un model embòlic d’isquèmia cerebral , que una única dosi de simvastatina administrada després de la isquèmia, és capaç d’induir a les rates una millora del dèficit neurològic així com una reducció del volum de l’infart. A més, els estudis de proteòmica ens han permès proposar fenòmens moleculars pels quals la simvastatina exerceix aquest efecte neuroprotector observat en el nostre model: reparació cel·lular, disminució de l’estrès oxidatiu i atenuació de la permeabilitat de la barrera-hemato-encefàlica. Per altra banda, hem pogut demostrar que la simvastatina és segura quan s’administra en combinació amb rt-PA ja que l’administració conjunta no s’ha relacionat amb un increment en la incidència de transformacions hemorràgiques. Malgrat no hem arribat a determinar la implicació de l’administració de simvastatina sobre l’aparició d’infeccions pulmonars secundàries a la isquèmia, sí hem pogut comprovar la importància que té la consideració de factors com l’espècie, la soca i el model animal, així com l’efecte de l’anestèsia o de l’estrès induït per la cirurgia a l’hora d’extrapolar els resultats obtinguts a la pràctica clínica. Finalment, hem pogut caracteritzar uns liposomes capaços de transportar simvastatina i d’alliberar-la a la zona isquèmica del cervell. Malgrat la realització de més estudis experimentals és necessària, els resultats d’aquest últim podrien ser prometedors ja que la bibliograf¡a mostra que l’encapsulació en liposomes podria incrementar la biodisponibilitat del fàrmac així com reduir-ne els possibles efectes adversos.

Despite all the past clinical efforts , stroke remains a major cause of death and disability worldwide. Currently, the only treatment approved by the FDA during the acute phase of ischemic stroke is the thrombolytic rt-PA, which despite its great effectiveness has been widely demostrated, it has also a number of drawbacks such as the impossibility of administrating it beyond 4.5 hours after symptom onset or important secondary complications such as hemorrhagic transformations. Therefore, the search of effective neuroprotectants has become an urgent necessity. On the other hand, statins have been shown to have pleiotropic effects (independent effects of their hypocholesterolemic capacity) clearly beneficial in secondary prevention of stroke. It has been demonstrated that being under statin treatment leads to a better neurological outcome when stroke occurs. Thus, the hypothesis of this thesis was that the administration of simvastatin together with thrombolytic rt-PA , at the acute phase of cerebral ischemia, could also exert beneficial effects. Our main goal was to explore both the simvastatin efficacy and safety (in terms of hemorrhagic transformations and lung infections) in rat models of cerebral ischemia. Through literature search we have determined that, in animal models, simvastatin is, among all statins, the one which induces a better neuroprotective effect. We have also demonstrated, using an embolic model in rats, that a single dose of simvastatin administered after ischemia, is able to induce and improvement in neurological deficit as well as a reduction in infarct volume. In addition, proteomic studies have disclosed some of the phenomena by which simvastatin exerts the neuroprotective effect observed in our model: cell repair, reduction in oxidative stress and attenuation of blood-brain-barrier permeability. Furthermore, we have shown that simvastatin is safe when administered together with rt-PA as the combined administration was not associated with an increased incidence of hemorrhagic transformation. Although we could not determine simvastatin administration involvement on stroke-induced secondary lung infections, we did corroborate the importance of considering factors such as species, strain and animal model, as well as the effect of anesthesia and stress induced by surgery when extrapolating the results to the clinical practice. Finally, we have characterized a liposomal system able to transport simvastatin and deliver it in the ischemic area of the brain. Despite more experimental studies are needed, the results of this latest study could be promising if we consider published articles which show that encapsulation into liposomes might increase drug bioavailability and reduce its possible adverse effects.