Función de las semaforinas 3A y 7A en la neurorregeneración y en la regulación de la respuesta inmunitaria en la encefalomielitis autoinmune experimental

Abstract

Las semaforinas se describieron como moléculas de guía axonal durante el desarrollo del sistema nervioso central (SNC) aunque en la actualidad se sabe que también se expresan en tejidos adultos y que participan en procesos fisiológicos y patológicos. Las semaforinas implicadas en la regulación de la respuesta inmune se las ha denominado inmunosemaforinas. De entre ellas, algunas han sido ampliamente estudiadas en la esclerosis múltiple (EM), enfermedad desmielinizante y neurodegenerativa cuya patogenia está mediada principalmente por el sistema inmune. Sin embargo, otras como la semaforina (sema)3A y la sema7A han sido menos estudiadas y por su función en el mantenimeinto del SNC adulto y en la regulación de la respuesta inmune, podrían ser relevantes en el contexto de la EM. En esta tesis doctoral se ha estudiado la expresión de la sema3A, la sema7A y la de sus receptores en muestras de pacientes con enfermedades que cursan con desmielinización en el SNC, observando una mayor expresión en las lesiones de EM, especialmente en los astrocitos reactivos y en la microglía/macrófagos, respecto a las lesiones de infarto agudo y de leucoencefalopatía multifocal progresiva. Además, al estudiar diferentes tipos de lesiones de EM, observamos que el aumento de la expresión de las semaforinas y de sus receptores estaba relacionada con el grado de la actividad inflamatoria de la lesión. Utilizando un modelo animal de EM, la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), se caracterizó la expresión de la sema3A, la sema7A y la de sus receptores en el SNC y el sistema inmune a lo largo del curso clínico de la enfermedad. La expresión de la sema3A y de sus receptores aumentó a partir de la inducción de la EAE en las células del infiltrado y en la sustancia blanca perilesional del SNC, mientras que disminuyó en las células inmunes de la periferia. Sin embargo, observamos un aumento en la expresión de la sema7A y de sus receptores tanto en el SNC como en las células inmunes periféricas. Ya que la aproximación terapéutica más sencilla sería inhibir la función de la sema7A de forma generalizada, indujimos la EAE en animales deficientes en la sema7A y observamos una alteración en el inicio y desarrollo de la enfermedad, así como en la capacidad proliferativa de las células inmunes, la producción de citocinas pro-inflamatorias y la formación de las lesiones en el SNC, siendo inferior respecto a los animales control. Por todo ello, la inhibición de la vía de señalización de la sema7A podría ser una diana terapéutica en la EM, ya que regula la respuesta inmune y favorece la capacidad regenerativa del SNC.

Semaphorins have been described as guide axonal cues during the development of the central nervous system (CNS). Nowadays they have also been found to be expressed in adult tissues taking part in physiological and pathological processes. Semaphorins involved in the regulation of immune response are called immunosemaphorins, some of which have been studied in Multiple Sclerosis (MS), a demyelinating and neurodegenerative disease that is mediated mainly by the immune system. Other semaphorins, such as semaphorin (sema)3A and sema7A, have been less studied and they could be relevant in the MS context because of their function in the adult CNS maintenance and immune response modulation. In this doctoral thesis has been studied the expression of sema3A, sema7A and their receptors in samples of patients with demyelinating diseases, reaching higher expression in MS lesions, mainly in reactive astrocytes and miroglia/macrophages, compared to acute infarct and progressive multifocal leukoencephalopathy. Besides, when different kinds of MS lesions were studied, we observed that the increased expression of semaphorins and their receptors were related to the degree of the inflammatory activity in the lesion. Employing an animal model of MS, experimental autoimmune encephalopathy (EAE), we characterised the expression of sema3A, sema7A as well as their receptors in the CNS and the immune system during the clinical course of the disease. The expression of sema3A and its receptors increased upon EAE induction in the infiltrated cells and in the perilesional white matter of CNS, while it decreased in the peripheral immune cells. However, we observed an increase in the expression of sema7A and its receptors in both the CNS and the peripheral immune cells. Because the simplest therapeutic approach would seem to be the inhibition of the sema7A function, we induced EAE in animals deficient for sema7A. We found an alteration in the onset and development of disease. The proliferative capability of immune cells, the production of pro-inflammatory cytokines and the formation of the lesions in the CNS was lower in sema7AKO mice compared to control animals. Therefore, the inhibition of sema7A pathway might be a therapeutic target in MS as it regulates the immune response and promotes the regenerative capacity of the CNS.