Diffusion tensor imaging in acute ischemic stroke: the role of anisotropy in determining the time of onset and predicting long-term motor outcome

Abstract

Introducción: El infarto cerebral és una de las primeras causas de morbi-mortalidad en nuestra sociedad. La fibrinolisis intravenosa con activador tisular del plasminógeno es el tratamiento de elección en las primeras 4.5 horas del inicio de los síntomas. Aproximadamente en un tercio de los pacientes se desconoce el tiempo de evolución, por lo que la fibrinolisis estaría contraindicada. Existe un gran interés en detectar parámetros fiables para discriminar el tiempo de evolución de un infarto cerebral. El tensor de difusión (DTI, del inglés diffusion tensor imaging) por resonancia magnética (RM) es un nuevo método no invasive que permite estudiar la difusividad de las moléculas de agua en los tejidos. La DTI aporta información sobre el grado y direccionalidad de la difusividad del agua, expresada por la anisotropía fraccional (FA, fraccional anisotropy). Actualmente, no existe suficiente evidencia científica que sostenga que los índice anisotrópicos son importantes para determinar el tiempo de evolución de un infarto cerebral. Por otro lado, recientemente se ha demostrado que la afectación del tracto corticoespinal (TCE), una de las vías motoras principales que regula el movimiento voluntario de brazos y piernas, se asocia a mala evolución motora. Una predicción precoz y precisa del déficit motor contribuiría a un mejor manejo de los pacientes. Los índices anisotrópicos podrían ser biomarcadores subrogados de deficit motor a largo plazo. Objectivos: Los objetivos primarios de esta tesis son: (1) valorar los índices anisotrópicos en el parénquima cerebral afectado por el infarto y determinar el potencial predictivo para discriminar el tiempo de evolución de un infarto cerebral; (2) evaluar si la anisotropía del TCE se correlaciona con el deficit motor a largo plazo tras un infarto cerebral. Material y Métodos: Se evaluaron 60 pacientes consecutivos con infarto en territorio de la arteria cerebral media de menos de 12 horas de evolución. El déficit motor se valoraró mediante los subíndices motores (5a, 5b, 6a, 6b) de la escala National Institutes of Health Stroke Scale (m-NIHSS) al ingreso, día 3, 30, 90 y los dos años tras el ictus. La severidad del déficit motor se categorizó en tres grados: grado I (m-NIHSS total de 0), grado II (1-4) y grado III (5-8). El déficit motor a los 2 años de la evolución se valoró mediante la escala de Índice de Motricidad. Todos los estudios de RM se realizaron en un equipo de 1.5 T. La secuencia de DTI se adquirió en 15 direcciones. Resultados: La rFA en el TCE (p=0.001), ratio de diffusivitat media cortical (p=0.036) , coeficiente aparente de difusión cortical (p=0.009 ), ratio de señal T2 en el TCE (p=0.006) e hiperintensidad en FLAIR (p<0.001) permitieron discriminar los infartos con un tiempo de evolución inferior o superior a 4.5 horas . La rFA al TCE fue el parámetro más fiable para discriminar el tiempo de evolución de un infarto cerebral en los modelos de regresión logística binaria. Los valores de rFA en el TCE superiores a 0.970 mostraron una sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivo y negativo de 93.8%, 84.6%, 88.2% y 91.7% para detectar un infarto de menos de 4.5 horas de evolución respectivamente. Por otra parte, valores bajos de rFA en el TCE se correlacionó con déficit motor a los 30 días del inicio del ictus (p<0.001; r =-0,801) . Las variables prectidoras independientes de déficit motor a largo plazo fueron la rFA el día 30, volumen de infarto al día 3 , déficit motor al día 3 y 30 , así como afectación del brazo posterior de la cápsula interna al ingreso. La rFA el día 30 fue el mejor predictor de déficit motor a largo plazo (odds ratio 35.45; intervalo de confianza 95% , 32.23-39.87, p<0.001 ). Los mejores puntos de corte de rFA en el TCE para discriminar una evolución funcional motora favorable vs. intermedia e intermedia vs. desfavorable a los dos años desde el inicio del ictus fueron 0.978 y 0.685 , respectivamente (0.99 área bajo la curva, p<0.001 ) . Conclusiones : La cuantificación de la rFA en el TCE afectado por el infarto podría ser un marcador subrogado útil de tiempo de evolución. El daño axonal en el TCE evaluado por DTI en el día 30 es un factor predictor independiente de déficit funcional motor a largo plazo en pacientes con infarto cerebral.

Introduction: Stoke is a leading cause of death and disability. Intravenous administration of tissue plasminogen activator is conducted in patients with acute ischemic stoke (AIS) within 4.5 hours of onset. However, around a third of AIS patients do not have accurate onset time and most could not satisfy the inclusion criteria for thrombolysis. Therefore, it is recommended to investigate a reliable method that can determine the onset time of stroke. Magnetic resonance imaging (MRI) using diffusion weighted imaging (DWI) and perfusion-weighted imaging (PWI) is an effective method of identifying good candidates for thrombolysis. Diffusion tensor imaging (DTI) is a recently MRI method which allows the mapping of the diffusion process of molecules, mainly water, in biological tissues, in vivo and non-invasively. Molecular diffusion in tissues is not free, reflecting interactions of molecules with many obstacles, such as fibers and membranes. Therefore, DTI provides information on the predominant direction and degree of tissue water diffusion, commonly expressed as the fractional anisotropy (FA). Diffusion anisotropy MRI detects microstructural changes from ischemic injury, but its real clinical value remains unclear. On the other hand, the corticospinal tract (CST) is the most important motor pathway and motor deficit is one of the most common sequelae of AIS. Early prediction of motor outcome is of interest in stroke management because it contributes significantly to patients’ ability to live independently: over 50% of AIS patients have residual motor deficits. More accurate prediction of motor function would enable clinicians and patients to set realistic goals and allocate resources efficiently. DTI-metrics could potentially be used as imaging surrogate markers for long-term motor deficit. Objectives: In this thesis the primary objectives are whether (1) to investigate temporal changes of diffusion anisotropy on MRI by analyzing distinct ischemic regions and to test the predictive ability of DTI-metrics to determine time from symptom onset in AIS. The other main objectives are (2) to develop a model to predict which variables in the first month after stroke are more accurate in predicting long-term (2 years) motor outcome. Material and Methods: We evaluated 60 consecutive patients with MCA AIS onset clearly within 12 hours admitted to our stroke during a 19-month period. National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) to assess clinical deficit at admission, at day 3, at day 30, at day 90, and at 2 years from stroke onset. The m-NIHSS subindex (5a, 5b, 6a, 6b) was used to categorize the severity of limb weakness as grade I (total m-NIHSS score of 0), grade II (m-NIHSS, score of 1–4), or grade III (m-NIHSS, score of 5–8). Motricity Index scores were used to categorize the long-term motor outcome at 2-years follow-up. All scans were performed with an 1.5T MR system. DTI was performed by using a single-shot echo-planar imaging sequence with the sensitivity encoding parallel-imaging scheme (15 noncollinear directions). Results: We found that variables with significant differences between infarcts ≤4.5 and >4.5 hours were rFA deep white matter (WM) (p=0.001), mean diffusivity ratio (rMD) cortical grey matter (GM) (p=0.036), apparent diffusion coefficient ratio (rADC) cortical GM (p=0.009), rT2 deep WM (p=0.006), and FLAIR (p<0.001). Logistic binary regression models and receiver operating characteristic demonstrated that rFA deep WM was the most reliable parameter to discriminate between infarcts <4.5 hours and those >4.5. The sensitivity, specificity, and positive and negative predictive values for infarct ≤4.5 h of onset by rFA deep WM > 0.970 were 93.8%, 84.6%, 88.2%, and 91.7%, respectively. On the other hand, lower rFA values correlated with motor deficit at day 30 (p<0.001; r=-0.801). Independent predictors of long-term motor outcome were rFA at day 30, infarct volume at day 3, motor deficit at day 3, motor deficit at day 30, and PLIC damage on admission. rFA at day 30 was the best predictor of long-term motor outcome (OR 35.45; 95%CI, 32.23-39.87; p<0.001). The best rFA cutoffs for discriminating good vs. intermediate and intermediate vs. poor outcome at 2 years were 0.978 and 0.685, respectively (AUC=0.99, p<0.001). Conclusions: DTI metrics, especially rFA deep WM, may be a surrogate marker of stroke age.Axonal damage in the CST revealed by DTI at day 30 is an independent predictor of long-term motor outcome after stroke