Brain volume and brain metabolite changes in the first stages of primary progressive multiple sclerosis

Abstract

Antecedents: Hi ha escassa informació disponible sobre l’atròfia cerebral global i de substància gris i blanca (SG i SB) en l'esclerosi múltiple primària progressiva (EMPP) i en la seva relació amb paràmetres clínics i de ressonància magnètica (RM); per altra banda, les anomalies en el teixit cerebral d’aparença normal poden contribuir a la discapacitat. Objectiu: Avaluar els mecanismes subjacents a la progressió de la malaltia en les primeres fases de l'EMPP emprant eines de volumetria cerebral i calculant les concentracions de metabòlits mitjançant la imatge de RM per espectroscòpica de protons (IRME) a l'inici de l'estudi i després d'un any de seguiment, i avaluant la seva relació amb els paràmetres clínics i radiològics convencionals. Mètodes: Quaranta-tres pacients amb EMPP dins dels 5 anys primers anys de malaltia i 45 subjectes sans s’inclogueren a l'inici de l'estudi per a l’anàlisi volumètric; després d'un any 31 pacients tingueren un segon examen de RM volumètrica; per als estudis d’IRME, hi havia 41 pacients amb EMPP i 44 subjectes sans disponibles a l'inici de l'estudi i després d'un any es disposava de 21 parells d’estudis (basal – 12 mesos) de pacients amb vòxels de SG cortical i 24 parells d’estudis de pacients amb vòxels de substància blanca d’aparença normal (SBAN) utilitzables. Per als estudis d'atròfia, es va adquirir una seqüència 3D inversion-prepared fast spoiled gradient recall (3DFSPGR); les dades d’IRME es varen adquirir d’un volum situat immediatament superior al sostre dels ventricles laterals emprant una seqüencia point resolved spectroscopy (PRESS). Els anàlisis volumètrics es van realitzar emprant els programes SPM99 (Statistical Parametric Mapping 99) i SIENA (Structural Imaging Evaluation, using Normalization, of Atrophy). Les imatges cerebrals varen ser segmentades en SB, SG, i líquid cefaloraquidi, calculant-se els valors de les fraccions de parènquima cerebral total (FPC), SB (FSB), i SG (FSG). Utilitzant SIENA es va obtenir el percentatge de canvi de volum cerebral (PBVC). Les concentracions de colina (Cho), fosfocreatina (Cr), myo-inositol (Ins), N-acetil-aspartat total (tNAA), i glutamat-glutamina (Glx) es van estimar a través del programari Linear Combination Model (LCModel). Es varen determinar els volums de lesió en seqüències ponderades en T2 i en T1 que realçaven amb gadolini. Es varen obtenir les puntuacions en les escales Expanded Disability Status Scale (EDSS) i Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) per a cada pacient. Les anàlisis estadístiques es varen realitzar utilitzant les proves apropiades en cada moment per tal d’investigar l'associació entre els paràmetres volumètrics i metabòlics i els corresponents a les valoracions clíniques i de RM convencional, i per avaluar el canvi en aquests paràmetres després d'un any. Resultats i conclusions: S’ha observat pèrdua de volum cerebral global, que afecta tant la FSG com la FSB, als pacients amb EMPP a l'inici de la malaltia per damunt el que s’observa en una mostra de controls sans. Tant la FSG com la FSB s’associen als paràmetres clínico-radiològics convencionals. S’observen disminucions significatives en FPC i FSG al cap de l’any, però no en FSB. Els canvis en FSB es poden predir per la quantitat d'inflamació visible per RM a l'inici de l'estudi, mentre que els canvis en FSG no es poden predir per cap paràmetre. A la SG cortical, les concentracions de tNAA i Glx són més baixes en pacients que en controls. A la SBAN, el tNAA s'ha trobat reduït (encara que en menor mesura) i l’Ins elevat en pacients en comparació amb controls. A la SG cortical el tNAA i a la SBAN l’INS s'han trobat associats amb els paràmetres clínics i radiològics. No s'han detectat canvis significatius de concentració de cap dels metabòlits a cap teixit al cap d’un any.

Background: There is little information available on global and on grey and white matter (GM and WM) atrophy in primary progressive multiple sclerosis (PPMS) and on their relationship with clinical and with other magnetic resonance imaging (MRI) measures; on the other hand abnormalities in normal-appearing brain tissues may contribute to disability in PPMS, where fewer lesions are seen on conventional imaging. Aim: To evaluate the mechanisms underlying disease progression in the early phase of PPMS, focusing on axonal loss as assessed by volumetric MRI measures of WM and GM, and by measuring metabolite concentrations in normal-appearing white matter (NAWM) and cortical GM using proton magnetic resonance spectroscopic imaging (MRSI) at baseline and after one year of follow-up and to assess their relationship with clinical outcomes. Methods: Forty-three patients with PPMS within 5 years of symptom onset and 45 control subjects were included at baseline for the volumetric study; after one year 31 patients returned for a second volumetric MRI examination; for the MRSI examinations 41 patients with PPMS and 44 control subjects were available at baseline (final availability of usable voxels vary according to tissue and group) and 21 pairs of patients yielded usable cortical GM voxels and 24 patients yielded usable NAWM voxels after one year. For atrophy studies, a 3D inversion-prepared fast spoiled gradient recall (3DFSPGR) sequence was acquired; for spectroscopy studies, MRSI data were acquired from a volume located superior to the roof of the lateral ventricles using a point resolved spectroscopy (PRESS) localization sequence. Volumetric analyses were performed at baseline and follow-up using SPM99 (Statistical Parametric Mapping 99) and SIENA (Structural Imaging Evaluation, using Normalization, of Atrophy) software; brain scans were segmented into WM, GM, and cerebrospinal fluid, and brain parenchymal (BPF), WM (WMF), and GM fractions (GMF) normalized against total intracranial volumes were estimated. Using SIENA the percentage brain volume change (PBVC) over one year was obtained. Concentrations of choline-containing compounds (Cho), phosphocreatine (Cr), myo-inositol (Ins), total N-acetyl-aspartate (tNAA), and glutamate-glutamine (Glx) were estimated using proton MRSI using the Linear Combination Model (LCModel) software. T2-weighted and T1-weighted gadolinium-enhancing lesion volumes were also determined. Expanded Disability Status Scale (EDSS) and Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) scores were recorded in all patients. Statistical analyses were performed using appropriate tests to investigate the association between volumetric and metabolic parameters with those obtained from clinical and conventional MRI assessments, and to evaluate change in these parameters after one year. Results & conclusions: Brain atrophy, affecting both GMF and WMF, has been found to be present early in the course of PPMS exceeding what is observed in a sample of healthy controls after adjusting for significant variables. Both GMF and WMF are related to clinical and MRI lesion-related parameters. Significant decreases in BPF and GMF can be observed after one year, but cannot be detected in the WMF. WMF changes can be predicted by the amount of MRI-visible inflammation at baseline, whereas GMF changes cannot be predicted by any clinical or MRI parameter investigated. In cortical GM, concentrations of tNAA and Glx have been found to be lower in patients as compared to control subjects. In NAWM, tNAA has also been found to be reduced (although to a lower extent) and Ins to be increased in patients as compared to control subjects. In cortical GM tNAA and, in NAWM, Ins levels have been found to correlate with clinical parameters. No changes have been detected in either cortical GM or NAWM for any of the metabolite concentrations after one year of follow-up.