Estudio de vías de señalización celular en astrocitomas infiltrantes difusos

Abstract

En la transformación maligna, la “célula neoplásica” ha de acumular una serie de alteraciones en la fisiología celular, en las principales vías bioquímicas, para adquirir potencial de invasividad y metástasis de los tumores malignos. Tras los clarificantes trabajos de Hannahan y Weinberg se ha propuesto que, en cada una de estas vías, hay múltiples alteraciones genéticas que pueden estar implicadas y que se pueden encontrar mutadas o alteradas en los tumores humanos. Una de estas alteraciones afecta a la capacidad de proliferación celular. Existen diferentes vías de señalización que llevan la señal proliferativa desde la membrana celular al núcleo. Distintas alteraciones en diferentes puntos de estas vías pueden provocar un crecimiento descontrolado. Las principales vías de señalización proliferativas son Ras-Raf-MAPK y PI3K-AKT-mTOR; en este trabajo se estudia su estado de activación en una serie de astrocitomas infiltrantes difusos (AID) de distinto grado de malignidad (19 astrocitomas difusos, 25 astrocitomas anaplásicos y 60 glioblastomas), comparándolo con situación de gliosis reactiva (15 casos). Este tipo de estudio se ha llevado a cabo en otro tipo de tumores, por nuestro grupo y otros grupos, pero existen pocos trabajos acerca de tumores cerebrales. Por una parte, se demuestra una activación de las vías estudiadas tanto en situación tumoral como en situación de gliosis, significativamente mayor en AID. Por otra parte, la expresión de algunas proteínas se correlaciona con el grado histológico y por lo tanto con agresividad tumoral, pero también con supervivencia. De manera significativa, la proteína eIF4E aparece como factor clave en AID. No sólo refleja la agresividad del tumor, sino que es factor pronóstico independiente, por lo que los AID podrían beneficiarse de terapias dirigidas a eIF4E o a evitar su fosforilación. Finalmente, se propone un algoritmo de ayuda diagnóstica en situaciones de biopsias tumorales no concluyentes entre distintos grados de tumor en base a la combinación de la expresión de diversas proteínas. Esto podría representar una aplicación directa en la práctica asistencial de este estudio.

In the process of malignant transformation, a neoplastic cell accumulates alterations in major biochemical pathways, to acquire invasiveness and metastatic potential. After Hannahan and Weinberg’s clarifiying work, it has been proposed that there may be multiple genetic alterations involved and found altered in human tumours. One of these changes affects the ability of cell proliferation. There are different signalling pathways directing the proliferative signal from the cell membrane to the nucleus. Various alterations at different points in these pathways can lead to uncontrolled growth. Ras-Raf-MAPK and PI3K-AKT-mTOR are the main cell signalling pathways; their activation status in a series of diffuse infiltrative astrocytomas (DIA, including 19 diffuse astrocytomas, 25 anaplastic astrocytomas and 60 glioblastomas) is explored in this work, and compared with reactive gliosis (15 cases). This type of study has been carried out in other tumors, by our group and others, but there are few studies concerning brain tumors. An activation of both pathways in DIA and gliosis is shown, significantly higher in the former group. Moreover, the expression of some proteins correlates with histologic grade and therefore with tumor aggressiveness, but also with survival. Significantly, the eIF4E protein appears to be a key factor in AID. eIF4E reflects the aggressiveness of the tumor, but its phosphorylated form, peIF4E, is an independent prognostic factor. DIA could then benefit from therapies targeting eIF4E or its phosphorylation. Finally, we propose an algorithm based on the combination of the expression of different proteins that could be helpful in small biopsies without definite morphological features of high grade, when imaging results point towards. This could represent a direct application of this study in clinical daily practice.