Estudio de PTEN como supresor tumoral: desarrollo de modelos animales, evaluación de terapias dirigidas e interacción con el proceso inflamatorio

Abstract

Desde su descubrimiento a finales de los 90, PTEN se ha convertido en uno de los genes supresores de tumores más importantes que se conocen. Se sitúa entre los 20 supresores tumorales mutados con mayor frecuencia, un fenómeno que llega a ocurrir hasta en el 80% de los casos, en función del tipo de cáncer. Una de las herramientas esenciales para el estudio de la biología de PTEN y su papel en el proceso tumoral es el empleo de modelos animales modificados genéticamente. Su uso permite estudiar los mecanismos moleculares de la enfermedad, pero también la evaluación a nivel preclínico de nuevas terapias y fármacos antineoplásicos. Dado que la deleción en homocigosis del gen resulta letal durante el desarrollo embrionario, el uso de modelos inducibles o específicos de tejido ha supuesto un gran avance en el campo. En la primera parte de este trabajo, se han generado dos nuevos modelos murinos para el estudio de neoplasias sólidas o hematopoyéticas causadas por la pérdida de PTEN. Una vez establecidos los modelos de estudio, se emplearon para evaluar inhibidores con potencial terapéutico sobre este tipo de neoplasia. El primero de éstos fue el inhibidor de mTORC1 Everolimus, el cual mostró efectos beneficiosos sobre tumores de endometrio e hiperplasia de tiroides. Por otro lado, se estudió la respuesta al Sorafenib, un inhibidor multiquinasa, el cual resultó efectivo para el tratamiento de lesiones de tiroides y próstata, pero no para neoplasias de endometrio. Si bien ambos fármacos permitieron ralentizar la progresión tumoral, ninguno de ellos eliminó la enfermedad. Durante los últimos años, ha ganado importancia la conexión entre el proceso inflamatorio y la patología tumoral. Una de las principales vías de señalización implicadas es NF-κB. Por este motivo, en la última parte del presente trabajo, se estudió el impacto de dicha vía en neoplasias inducidas por la pérdida de PTEN. La deleción simultánea de PTEN e IKKβ provocó una disminución de la incidencia de hiperplasia de tiroides en ratones, sin afectar a la progresión de neoplasias de endometrio y próstata. Sorprendentemente, la ablación de ambos genes en el sistema hematopoyético no impidió el desarrollo de neoplasias, pero afectó gravemente al fenotipo de las mismas.