Therapeutic role of IL-­‐37 after injury to the nervous system

Abstract

La lesió de medul·la espinal és una de les principals causes de mortalitat entre pacients menors de 50 anys. Es dona en una taxa d’entre 20-­‐40 persones per milió d’habitants i amb una major prevalença en homes que en dones (amb una ratio de 4:1). A diferència del sistema nerviós perifèric (SNP), el sistema nerviós central (SNC) de mamífers adults presenta una limitada capacitat de regeneració espontània fet que porta a una pèrdua de dèficits funcionals permanents. Això és degut en part a: la escassa capacitat endògena de les neurones centrals per regenerar els seus propis axons després d’una lesió, la limitada capacitat del SNC per substituir neurones i oligodendròcits morts i la generació d’un ambient desfavorable en el SNC per promoure la regeneració axonal després de lesió. La fisiopatologia de les lesions de medul·la espinal inclou dues fases: la lesió primària i la lesió secundària. La lesió primària és conseqüència del trauma mecànic directe a la medul·la espinal que comporta el trencament d’axons, vasos sanguinis, membranes cel·lulars i mielina. La lesió primària es seguida per una segona onada de degeneració tissular que ocorre durant un període de varies setmanes i comporta una sèrie de processos cel·lulars i moleculars que tenen com a resultat l’increment del dany inicial en el parènquima medul·lar. Els mecanismes del dany secundari són diversos i no estan del tot ben definits, tot i així diversos estudis indiquen que la resposta inflamatòria n’és un dels principals components. La inflamació es un procés essencial després de lesió, un mecanisme per evitar infeccions i promoure reparació. En aquesta resposta, les citocines i les quimiocines juguen un paper essencial en el reclutament i l’activació de les cèl·lules immunes i les cèl·lules glials del SNC per iniciar i mantenir la resposta inflamatòria. A més, independentment del teixit en el qual es produeixi, la resposta immune es auto limitant i auto resolutiva. Encara que en lesions de medul·la espinal la resposta immune es necessària per retirar restes de mielina i les cèl·lules mortes e iniciar mecanismes de regeneració, les cèl·lules immunes secreten una sèrie de molècules que causen dany tissular. Aquest dany tissular és encara més pronunciat en el SNC que en altres degut a la limitada capacitat de regeneració i de reemplaçar cèl·lules mortes del SNC. Encara més, a diferència d’altres teixits, la resposta inflamatòria en el SNC no es auto resolutòria fet que porta a una cronificació de la inflamació incrementant la degeneració del parènquima medul·lar. La interleucina 37 és una citocina anti-­‐inflamatòria que es capaç de suprimir la resposta immune inhibint l’expressió de les citocines pro-­‐inflamatòries sense afectar a l’expressió de les anti-­‐inflamatòries. D’aquesta manera la IL-­‐37 es podria considerar com a un possible candidat per a reduir la resposta inflamatòria després de una lesió de medul·la espinal i d’aquesta manera promoure regeneració de recuperació funcional. També, la IL-­‐37 podria potencialment ser usada per a altres desordres tant del SNC com d’altres sistemes on la resposta inflamatòria té un efecte perjudicial com ara lesions traumàtiques al cervell, malaltia d’Alzheimer, arteriosclerosi, asma o artritis entre d’altres.

Spinal cord injury (SCI) is one of the main causes of mortality among patients under 50 years old. It occurs in most countries at an annual rate of 20–40 people per million of inhabitants, affecting more at men than women with a ratio of 4:1. Unlike peripheral nervous system (PNS), central nervous system (CNS) of adult mammals has limited abilities for spontaneous self-­‐repair which leads to permanent functional deficits. This is due, in part, by: the poor intrinsic capacity of central neurons to regenerate their axons following injury, the limited ability of the CNS to replace dead neurons and oligodendrocytes, the inappropriate environment of the CNS to support axonal growth. The pathophysiology of SCI involves two stages: the primary and the secondary injury. The first results from the mechanical trauma to the spinal cord that directly disrupts axons, blood vessels, membranes of neurons and glial cells, and myelin. This is followed by the secondary wave of tissue degeneration, which occurs over a period of several weeks, and encompasses a sequence of cellular and molecular events that are triggered in the spinal cord parenchyma as a result of the primary trauma. The mechanisms of secondary injury are multiple and not well defined, however a large number of studies indicates that inflammation is the main contributor to secondary injury. Inflammation is an essential aspect of the injury response and a means to curb infections and initiate wound healing. Chemokines and cytokines play an important role in the recruitment and activation of peripheral immune and CNS glial cells to initiate and maintain the inflammatory response. Regardless of the tissue in which it occurs, the inflammatory response is normally self-­‐limiting and undergoes resolution in a timely fashion. Although the inflammatory response is required for the clearance of cell and myelin debris and for wound healing in SCI, immune cells secrete several factors that cause damage to tissue. The damaging effects of inflammation are more pronounced in the CNS than other tissues because of the limited capacity of the CNS for axon regeneration and replenishment of damaged neurons and glial cells. Moreover, and in contrast to host tissues, inflammation does not terminate in a timely manner following SCI, leading to the development of chronic inflammation that further increase the degeneration of the spinal cord tissue. IL-­‐37, also known as IL-­‐1 family 7b (IL-­‐1F7) is an anti-­‐inflammatory cytokine. IL-­‐37 suppresses innate immune response by silencing the expression of pro-­‐inflammatory cytokines without altering those that are anti-­‐ inflammatory. IL-­‐37 might therefore be a suitable candidate to reduce inflammation and thus mediate protection and functional recovery after SCI. Moreover, IL-­‐37 could potentially be used for other CNS and non-­‐CNS disorders where the immune response plays a detrimental role such as acquired brain injury Alzheimer’s disease, atherosclerosis, asthma and arthritis, among others.