Aproximacions als Alcaloides de Securinega. Síntesi de la Virosecurinina

Abstract

Els alcaloides de Securinega són un grup de compostos policíclics de plantes de la família Euphorbiaceae. La majoria presenten una estructura tetracíclica amb un anell de &#61543;-lactona &#61537;,&#61538;-insaturada (anell D) i un sistema heterocíclic de 6-azabiciclo[3.2.1]octà (anells B i C). Es poden classificar en dos grups en funció de la grandària de l'anell A: els alcaloides tipus securinina, si l'anell A és una piperidina, i els alcaloides tipus norsecurinina, si l'anell A és una pirrolidina. Aquests alcaloides tenen una gran activitat biològica. Aquesta Tesi Doctoral centra el seu estudi en els alcaloides del tipus securinina.<br/>El primer objectiu d'aquesta Tesi fou continuar amb la síntesi cap als alcaloides tipus securinina emprant una cicloaddició 1,3-dipolar com a pas clau. Aquesta aproximació s'anomena Ruta A.<br/>La cicloaddició 1,3-dipolar de la nitrona cíclica 5 al compost carbonílic 7 donà 3 cicloadductes, essent 12 el majoritari amb un 70% de rendiment.<br/>De la reducció de 12 amb L-Selectride® s'aïllaren dos alcohols, 15, com a producte majoritari (74% de rendiment), i 16. La mesilació de 15 donà la isoxazolidina 17 amb un 89% de rendiment. De la reducció de l'enllaç N-O de 17, seguida de ciclació pemeté aïllar la indolizidina 18, on ja estan presents els anells A i B dels alcaloides.<br/>La desoxigenació de la posició 2 de 18 amb una reducció de Barton-McCombie donà 19 amb un 41% de rendiment, que es reduí amb LiAlH4 per obtenir 20 amb un 94% de rendiment. 20 es tractà amb o-NO2C6H4SeCN per donar 26 amb un 75% de rendiment. De la reacció de 26 amb H2O2 en presència de TFA s'aïllà 21 amb 71% de rendiment.<br/>Tots els intents d'oxidació de l'olefina 21 foren negatius.<br/>La formació de l'anell de butenolida fou impossible, donada la presència de l'amina terciària a l'estructura de la indolizidina. Decidírem canviar l'estratègia, utilitzant un substrat en què l'àtom de nitrogen estigués protegit com a carbamat.<br/>Aquesta segona ruta (Ruta B) tenia com a substrat de partida l'àcid 47. La reducció de 47 amb BH3·THF, seguida d'oxidació de Swern donà l'aldehid 49 amb un 77% de rendiment. De la reacció de 49 amb el reactiu de Grignard 51 s'aïllaren els alcohols 52, que es tractaren en condicions d'oxidació de Swern per donar la cetona 53, amb un 66% rendiment.<br/>Els grups funcionals necessaris per la RCM s'incorporaren per tractament de 53 amb bromur de vinilmagnesi i clorur d'acriloïl. Aquesta reacció donà els acrilats 56/57 amb una relació 6/1 i 57% de rendiment. <br/>La RCM de 56/57 s'efectuà utilitzant un 10% molar del catalitzador de Grubbs de segona generació 59, obtenint així les butenolides 60/61 amb un 78% yield i una relació diastereomèrica de 6/1.<br/>El sistema dioxolànic de 60/61 s'hidrolitzà amb DDQ i els aldehids resultants 62/63 es tractaren amb iodur de iodometilentrifenilfosfoni per obtenir les (Z)-iodoolefines 66 i 67 amb un 28% i 7% de rendiment, respectivament. La configuració absoluta de 66 s'assignà com a (2S,2'R) d'acord amb el producte final sintetitzat (vide infra).<br/>El tancament de l'anell C es realitzà en condicions de reacció de Heck, utilitzant [PdCl2(PPh3)2]. Així, la iodoolefina 66 donà el compost tricíclic 68 amb 78% de rendiment i la iodoolefina 66 donà el compost tricíclic 69, amb el mateix rendirment.<br/>La formació de l'últim anell s'efectuà mitjançant bromació al·lílica amb NBS i peròxid de benzoïl, desprotecció del carbamat amb TFA i tractament del cru resultant amb K2CO3. Quan 68 es tractà en aquestes condicions, s'obtingué la virosecurinina, (+)-1, però només amb un 20% d'excés enantiomèric.

Securinega alkaloids are a group of polycyclic compounds elaborated by plants of the Euphorbiaceae family. Most of them present a tetracyclic structure formed by an &#61537;,&#61538;-butenolide (ring D), a 6-azabicyclo[3.2.1]octane (rings B and C) and a piperidine or pyrrolidine (ring A). According to the size of this last heterocycle, are classified in two main groups, securinine- and norsecurinine-type alkaloids, respectively. These alkaloids have a high biological activity. The study of this Thesis is focused on securinine-type alkaloids.<br/>The first objective of this Thesis was to go on with a route to securinine-type alkaloids using a 1,3-dipolar cycloaddition as a key step. This route has been called Route A.<br/>The 1,3-dipolar cycloaddition of the cyclic nitrone 5 to the carbonylic compound 7 gave three cycloadducts, with 12 as main product in 70% yield.<br/>Reduction of 12 with L-Selectride® yielded two alcohols, 15, as main product in 74% yield, and 16. Mesylation of 15 afforded the isoxazolidine 17 in 89% yield. Reduction of N-O bond of 17, followed by intramolecular cyclisation gave indolizidine 18 in 91% yield, which already presents rings A and B of the alkaloids.<br/>The deoxigenation of position 2 of 18 was acomplished by a Barton-McCombie reduction and furnished 19 in 41% overall yield, which was reduced with LiAlH4 to afford 20 in 94% yield. This alcohol was treated with o-NO2C6H4SeCN to give the seleniumderivative 26 in 75% yield. The reaction of 26 with H2O2 in presence of TFA provided 21 in 71% overall yield. <br/>Oxidation reactions of the olefine 21 were studied, but all attempts were unsuccessful.<br/>Due to the presence of the terciary amine in the indolizidine structure, the formation of ring D was not possible. We decided then to change the strategy, using a starting material in which the nitrogen atom was already protected as a carbamate.<br/>The second route (Route B) of this Thesis had (S)-N-tert-butoxycarbonyl pipecolinic acid, 47, as a starting material. Reduction of 47 with BH3·THF, followed by Swern oxidation afforded the aldehyde 49 in 77% overall yield. The reaction of 49 with the Grignard derivative 51 furnished alcohols 52, which were submitted to Swern oxidation giving rise to the ketone 53 in 66% overall yield. <br/>The required moieties for the RCM reaction were incorporated by sequential treatment of 53 with vinylmagnesium bromide and acryloyl chloride in a one-pot procedure. This reaction afforded an inseparable mixture of the diastereomeric acrylates 56/57 in a 6/1 ratio in 57% overall yield. <br/>The RCM reaction of a mixture 6/1 of 56/57 was performed using the Grubbs second generation catalyst 59. The best results were obtained by addition of a 10% molar amount of catalyst. Thus, butenolides 60/61 were obtained in 78% yield as an inseparable mixture in a 6/1 ratio.<br/>The dioxolane system of a mixture 6/1 of 60/61 was hydrolyzed by treatement with DDQ and the resulting aldehydes 62/63 were treated with iodomethylenetriphenylphosphonium iodide to furnish the (Z)-iodoolefines 66 and 67 in 28% and 7% yield, respectively. The absolute configuration of isomer 66 was assigned as (2S,2'R) according to the synthesized natural product (vide infra). <br/>Closing of the ring C under Heck conditions was accomplished by reaction with [PdCl2(PPh3)2]. Thus, (Z)-iodoolefin 66 gave tricyclic compound 68 in 78% yield and (Z)-iodoolefin 67 afforded 69 in 78% yield.<br/>The formation of the last ring of the alkaloids was performed by allylic bromination with N-bromosuccinimide and benzoyl peroxide, removal of the carbamate group with TFA and treatement of the resulting crude material with K2CO3. When 68 was treated under these conditions, virosecurinine, (+)-1, was obtained, but only with a 20% enantiomeric excess.