Estudis farmacogenètics en el tractament del càncer colorectal

Abstract

El càncer colorectal (CCR) és una de les neoplàsies més freqüents. La seva freqüència ha augmentat en els últims anys i constitueix la segona causa de mort per càncer en ambdós sexes. Els fàrmacs més àmpliament utilitzats en el tractament quimioteràpic dels pacients amb càncer de recte són el 5-Fluorouracil (5-FU) i el Oxaliplatí (OXA). Els estudis farmacogenètics plantegen la utilització dels coneixements derivats dels estudis genòmics per tal que els pacients es puguin sotmetre a tractaments farmacològics més eficaços i menys tòxics. Aquests estudis tenen una especial rellevància en el camp de l’oncologia, ja que els tractaments quimioradioteràpics es caracteritzen per tenir una finestra terapèutica molt estreta que fa difícil establir l’equilibri entre l’increment de la dosi (per millorar l’eficàcia) i l’aparició d’efectes adversos. Pel que fa a l’estudi de la relació de la resposta clínica i l’aparició d’efectes adversos del tractament amb 5-FU en pacients amb CCR avançat i el patró de polimorfismes/mutacions dels gens relacionats amb la via metabòlica de la síntesis de folats, les conclusions d’aquesta tesi són: 1. El nombre de llocs d’unió de factors de transcripció de la regió 5’ no traduïda del gen de la Timidilat Sintasa és un marcador farmacogenètic de l’eficàcia del tractament amb 5-FU. 2. No s’ha evidenciat una associació entre els polimorfismes del gen de la Metilentetrahidrofolat reductasa (C677T i A1298C) i la toxicitat relacionada amb l’administració de 5-FU. 3. Existeix una associació estadísticament significativa entre el genotip A1298C del gen de la Metilentetrahidrofolat reductasa i la supervivència global en les dones tractades amb 5-FU. 4. Ni els reordenaments genòmics en el gen de la Dihidropirimidina deshidrogenasa, ni la presència de la mutació IVS14 +1 G>A tenen un paper rellevant en el desenvolupament d’efectes adversos associats amb el tractament amb 5-FU. Pel que fa a l’estudi de la relació de la resposta i de la toxicitat del tractament amb derivats del platí en pacients amb CCR avançat amb el patró de polimorfismes en gens relacionats amb els mecanismes de reparació de l’ADN de les vies de reparació NER i BER, les conclusions són: - Via NER: 1. El polimorfisme C118T del gen de reparació per escissió del grup de complementació creuada 1 és un bon marcador pronòstic que avalua la resposta i la supervivència en pacients amb CCR tractats amb règims OX/5-FU. 2. El polimorfisme Lys751Gln del gen xeroderma pigmentosa grup D és un marcador pronòstic que avalua la resposta i la supervivència global en pacients tractats amb derivats del platí. - Via BER:

1. No es demostra una associació entre els tres polimorfismes del gen de reparació per raigs X del grup de complementació creuada 1 i els paràmetres clínics que defineixen la remissió clínica i la supervivència. Pel que fa a l’estudi de la resposta a la quimioteràpia amb derivats de platí en pacients amb CCR avançat en relació amb el polimorfisme de la Glutatió-S-transferasa, la conclusió és: 1. No es demostra associació significativa entre el polimorfisme Ile105Val d’aquest gen i la neurotoxicitat induïda pel tractament amb oxaliplatí.

Colorectal cancer (CRC) is one of the most frequent neoplasms. Its frequency has increased in recent years and is the second leading cause of cancer death in both sexes. The drugs most widely used in chemotherapy for patients with colorectal cancer are 5-fluorouracil (5-FU) and oxaliplatin (OXA). Pharmacogenetics studies raise the use of knowledge gained from genomic studies so that patients can be subjected to more effective and less toxic drug treatments. These studies have special relevance in the field of oncology, as chemotherapy treatments are characterized by a very narrow therapeutic window that makes it difficult to establish a balance between increasing the dose (to improve efficiency) and the occurrence of adverse effects. Regarding the study of the relationship between clinical response and the emergence of adverse effects of treatment with 5-FU in patients with advanced CRC and the pattern of polymorphisms / mutations of genes related to metabolic pathway of folate synthesis, the conclusions of this thesis are: 1. The number of binding sites of transcription factors in the 5’ UTR region of thymidylate synthase gene is a pharmacogenetics marker of the efficacy of treatment with 5-FU. 2. It has shown an association between polymorphisms methylenetetrahydrofolate reductase gene (C677T and A1298C) and toxicity associated with administration of 5-FU. 3. There is a significant association between the A1298C genotype methylenetetrahydrofolate reductase gene and overall survival in women treated with 5-FU. 4. Neither the genomic rearrangements in the dihydropyrimidine dehydrogenase gene, the presence of the mutation IVS14 +1 G> A have a role in the development of adverse effects associated with treatment with 5-FU. Regarding the study of the relationship between the response and toxicity of treatment with platinum derivatives in patients with advanced CRC with the pattern of polymorphisms in genes related to the mechanisms of DNA repair pathways: NER and BER, the conclusions are: - Via NER: 1. The C118T polymorphism of the gene for excision repair cross complementing 1 is a good prognostic marker to evaluate response and survival in patients with CRC treated with regimens OX/5-FU. 2. Polymorphism Lys751G in the Xeroderma Pigmentosum group D gene is a prognostic marker to evaluate the response and overall survival in patients treated with platinum derivatives. - Via BER: 1. Not demonstrated an association between three polymorphisms of the X-ray repair complementing group 1 gene and clinical parameters that define clinical remission and survival. Regarding the study of response to chemotherapy with platinum derivatives in patients with advanced CRC in relation to the polymorphism of glutathione-S-transferase P1 gene, the conclusion is: 1. It demonstrates a significant association between the Ile105Val polymorphism of this gene and treatment with oxaliplatin-induced neurotoxicity.