On the verge of bioorganic and inorganic chemistry: metallacarboranes in nanomedicine

Abstract

La investigación presentada en esta tesis describe la síntesis y caracterización de derivados aniónicos de metalacarboranos y las aplicaciones posteriores. La primera sección de la tesis se centra en la síntesis y caracterización de derivados metilados del cobaltacarboranos. La reacción de alquilación se ha logrado con éxito mediante acoplamiento cruzado entre el vértice BI y un reactivo de Grignard en presencia de [PdCl2(PPh3)2] como catalizador y CuI como cocatalizador. La determinación y la modulación del potencial redox de metalacarboranos con diferentes sustituientes ha sido estudiado con gran interés en nuestro grupo. Por lo tanto, se ha desarrollado con éxito una ruta sintética eficiente para obtener derivados clorados de metalacarboranos y el posterior estudio de las propiedades electroquímicas de los compuestos que se han sintetizado. El E1/2 (MIII/MII, M=Co, Fe) de los aniones B-halogenado y B-metilado de los metalacarboranos que se determinaron experimentalmente por voltametría cíclica indican que cada halógeno (Cl o I) introducido produce un efecto mayor y contrario al que produce el grupo alquilo. Basándose en su E1/2 potencial, ciertos compuestos seleccionados han sido probados como electrolitos en los dispositivos DSSC. Un logro importante reportado en esta tesis fue el aislamiento de diferentes sales de calcio, plata y hierro del cobaltacarboranos [3]- y sus derivados yodados. La posible aplicación de moléculas aniónicas altamente yodadas como agentes de contraste radiopacos para diagnóstico mediante imágenes de rayos X, requiere la síntesis y caracterización de Ca[I4-3]2 y Ca[I8-3]2. Las sales de plata derivadas del cobaltacarborano se han utilizado como precursoras para preparar las correspondientes sales de Fe(II) y Fe(III) que pueden formar nanopartículas magnéticas. La capacidad de los metalocarboranos individuales para el autoensamblaje y el agregado en soluciones acuosas se ha estudiado en los últimos años. Más recientemente, se ha demostrado que pequeños cambios en la estructura molecular de [3]- provocan modificaciones importantes en su comportamiento en disolución. Cuando se trabaja a altas concentraciones, la sustitución de dos BH por dos BI en la estructura de [3]- conduce a una fase liotrópica lamelar, mientras que las vesículas se forman a concentraciones bajas (1-9mM). Hemos preparado, aislado y caracterizado diferentes sales de cobaltacarborano y algunos derivados para los cuales se ha estudiado su comportamiento en D2O a diferentas concentraciones mediante 1H{11B}-RMN y 11B{1H}-RMN. Otro objetivo importante fue la reacción de apertura de anillo de los derivados de metalacarboranos functionalizados con un anillo de dioxano con biomoléculas, tales como vitaminas, ácidos grasos y azúcares a través de una reacción nucleófila. La reacción de yodación de estas biomoléculas con I2 natural, se realizó con éxito y con buenos rendimientos. Hemos diseñado nuevos derivados bioactivos de metalacarboranos que contienen dos posiciones reactivas diferentes: un átomo yodado para ser radiomarcado y una rama de PEG que se une al vector biológico. Las soluciones inyectables de compuestos química y radioquímicamente puras se han obtenido después de las reacciones de radiomarcaje, ya sea con 125I o 124I a través de la reacción de intercambio isotópico empleando un complejo de paladio como catalizador. Posteriormente se han realizado estudios de biodistribucion in vivo mediante Tomografía por Emisión de Positrones (PET) en ratones sanos y una vez confirmada la bioacumulation se estudió para ratones con cáncer de páncreas y pulmón.

The research presented in this thesis describes the synthesis and characterization of anionic metallabis(dicarbollide) derivatives and the posterior applications. The first section of the thesis is focused on the synthesis and characterization of methylated cobaltabis(dicarbollide) derivatives. The alkylation reaction has been successfully accomplished by cross-coupling reaction between the B-I vertex and Grignard reagent in the presence of [PdCl2(PPh3)2] as catalyst and CuI as cocatalyst. The redox potential determination and modulation of differently substituted metallacarboranes is a matter of interest in our group. So, an efficient synthetic pathway to obtain chlorinated metallabis(dicarbollide) derivatives has been successfully developed and the posterior study of electrochemical properties of the compounds has been accomplished. The E1/2 (MIII/MII, M=Co, Fe) for B-halogenated and B-methylated metallabis(dicarbollide) anions were experimentally determined by Cyclic Voltammetry indicating that each halogen atom (Cl or I) produces an opposite and larger effect than each alkyl moiety. Based on their E1/2 potential, selected compounds have been tested as electrolytes in the DSSC devices. An important achievement reported in this thesis was the isolation of different calcium, silver and iron salts of cobaltabis(dicarbollide) [3]- and its iodinated derivatives. The possible application of such highly iodinated anionic molecules as radiopaque contrast agent for X-ray diagnosting imaging, required the synthesis and characterization of Ca[I4-3]2 and Ca[I8-3]2. Silver set of cobaltabis(dicarbollide) derivatives have been used as precursor to prepare the corresponding Fe(II) and Fe(III) salts that can form magnetic nanoparticles. The ability of single metallacarboranes to self-assembly and aggregate in aqueous solutions has been demonstrated in the last few years. More recently, it has been proven that minor changes in the molecular structure of [3]- provoke major modifications in the solution behavior. The substitution of two B-H by two B-I in the structure of [3]- leads to a lamellae lyotropic phase at high concentration, while vesicles are formed at small concentration (1-9mM). We prepared, isolated and characterized a set of different salts of the parent cobaltabis(dicarbollide) and some of its derivatives and we studied by 1H{11B}-NMR and 11B{1H}-NMR in D2O their behavior at different concentrations. Another important goal was the ring opening reaction of the zwitterionic metallabis(dicarbollide) derivatives with biomolecules, such as vitamins, fatty acids and sugars via a nucleophilic reaction. The iodination reaction of this biomolecules with natural I2 was successfully performed in good yields. We have designed new bio-functional metallabis(dicarbollide) derivatives which contain two different reactive sites: a suitable iodinated moiety ready to be radiolabeled and a PEG branch that can carry the vector. Injectable solutions of chemically and radiochemically pure compounds have been obtained after the radiolabelling reactions with either 125I or 124I via palladium catalyzed isotopic exchange reaction. In vivo Positron Emission Tomography (PET) biodistribution studies were performed on healthy mice and also in tumor model.