Photochemical preparation of highly substituted cyclobutane and cyclobutene compounds. Stereoselective synthesis of cyclobutane nucleoside analogues

Abstract

El treball que es recull en la present tesi ha consistit, en primer lloc, en l'estudi de la reactivitat fotoquímica d'una sèrie de lactones i lactames quirals α,β-insaturades en front d'altres substrats insaturats com ara etilè, acetilè o dietil acetal de cetena així com alquins mono i disubstituits. La finalitat d'aquest estudi era construir derivats ciclobutànics i ciclobutènics enantiomèricament purs altament funcionalitzats mitjançant reaccions de fotocicloaddició [2+2]. Per aquest motiu s'han establert les millors condicions per a dur a terme les reaccions fotoquímiques (temperatura, temps, dissolvent, filtre de llum) i s'ha estudiat la diastereoselectivitat i la regioselectivitat amb la que tenen lloc aquests processos. Un cop optimitzades, les reaccions de fotocicloaddició [2+2] de cloro i fluoro lactones, així com de lactames, a etilè han sigut aplicades en la síntesi diastereoselectiva d'anàlegs ciclobutànics de cloro, fluoro i azanucleòsids amb interès biològic. La metodologia seguida ha permès preparar una amplia família de nous derivats de bases nitrogenades púriques (adenina, hipoxantina i 6-cloropurina) i pirimidíniques (timina). El pas sintètic clau en totes les síntesis ha consistit en una reacció de nucleosidació de Vorbrüggen entre un derivat acetilat i les corresponents bases nitrogenades. Finalment, l'activitat antiviral en front del VIH-1 ha sigut avaluada per a tots els anàlegs ciclobutànics de nucleòsids preparats, obtenint-se una activitat moderada per a un d'ells.

El trabajo recogido en la presente tesis doctoral ha consistido, en primer lugar, en el estudio de la reactividad fotoquímica de una serie de lactonas y lactamas quirales α,β-insaturadas frente a otros sustratos insaturados tales como etileno, acetileno, dietil acetal de cetena así como alquinos mono y disustituidos. La finalidad de este estudio era construir derivados ciclobutánicos y ciclobuténicos enantioméricamente puros altamente funcionarizados mediante reacciones de fotocicloadición [2+2]. Para ello se han establecido las mejores condiciones para llevar a cabo las reacciones fotoquímicas (temperatura, tiempo, disolvente, filtro de luz) y se ha estudiado la diastereoselectividad y la regioselectividad con la que estos procesos tienen lugar. Una vez optimizadas, las reacciones de fotocicloadición [2+2] de cloro y fluoro lactonas, así como de lactamas, a etileno fueron aplicadas en la síntesis diastereoselectiva de análogos ciclobutánicos de cloro, fluoro y azanucleósidos con interés biológico. La metodología seguida ha permitido preparar una amplia familia de nuevos derivados de bases nitrogenadas púricas (adenina, hiopoxantina y 6-cloropurina) y pirimidínicas (timina). El paso sintético clave de todas las síntesis ha consistido en una reacción de nucleosidación de Vorbrüggen entre un derivado acetilado y las correspondientes bases nitrogenadas. Finalmente, la actividad antiviral frente al VIH-1 ha sido evaluada para todos los análogos ciclobutánicos de nucleósidos preparados, obteniéndose una actividad moderada para uno de ellos.

This doctoral thesis is based on the study of the photochemical reactivity of a series of chiral α,β-unsaturated lactones and lactames with other unsaturated compounds such as ethylene, acetylene or diethyl ketene ketal as well as mono and disubstituted alkynes. The goal of this study was the preparation of enantiomerically pure cyclobutane and cyclobutene building blocks by means of [2+2] photocycloaddition reactions. The best experimental conditions (temperature, time, solvent, light filter) as well as the diastereoselectivity and regioselectivity of these processes have been determined. Once optimized, the [2+2] photocycloaddition of chloro and fluoro lactones, as well as lactames, to ethylene have been applied to the diastereoselective synthesis of cyclobutane chloro, fluoro and azanucleoside analogues. The methodology carried out has permitted the preparation of a wide family of new derivatives including purine (adenine, hypoxanthine and 6-chloropurine) and pyrimidine (thymine) nucleobases. The main key synthetic step has been in all cases a Vorbrüggen nucleosidation reaction between an acetylated derivative and the corresponding nucleobase. Finally, the anti-HIV activity of all the cyclobutane nucleoside analogues synthesized has been evaluated, showing one of them a moderate activity.