Avances en la aplicación de la espectroscopia NIR en la industria farmacéutica. Introducción a PAT y técnicas de imagen

Abstract

La industria farmacéutica tiene por finalidad fabricar un fármaco que cumpla unas condiciones de calidad que aseguren la satisfacción del usuario, lo que solo puede conseguirse mediante el cumplimiento de criterios estrictos de calidad. El proceso de fabricación es complejo y variado, consta de distintas etapas y se lleva a cabo por lotes. Hasta el momento presente la forma habitual de asegurar la calidad del producto final es la determinación de parámetros de calidad del producto acabado y este proceso es previo y necesario para la liberación del producto. Asegurar la calidad es un proceso largo, implica la utilización de diferentes técnicas analíticas, costoso y lento que afecta de manera importante a la productividad de la empresa. Por ello la Food and Drug Administration (FDA) promueve una iniciativa, Process Analytical Technology (PAT), que tiene por objeto incorporar al proceso productivo nuevas tecnologías que aporten un mejor y más amplio conocimiento del proceso productivo, reduzcan el tiempo de control y aumenten la productividad. <br/>Se han propuesto una amplia variedad de técnicas instrumentales capaces de aportar soluciones a este reto, pero sin duda es la Espectroscopía NIR la más adecuada por sus características propias tales como: rapidez, no preparación de muestra, capacidad de determinación de la composición química y de propiedades físicas, facilidad de incorporación al proceso productivo, etc. <br/>Con el objeto de aportar mejoras en diferentes etapas relacionadas con los procesos de producción farmacéuticos que permitan asegurar la calidad del fármaco no solo en el final del proceso productivo sino también en etapas intermedias del proceso, hemos abordado el estudio de la aplicación del NIR en algunas situaciones de interés de la fabricación mediante la aplicación de nuevos métodos basados en espectroscopía NIR tanto convencionales como de técnicas de Imagen Química. La finalidad última es que las aplicaciones desarrolladas se implanten en el proceso productivo, bien en el control de fases intermedias bien en el del producto acabado reemplazando las actuales metodologías; el conseguirlo será la palpable demostración de que se han alcanzado los objetivos propuestos. <br/>En la realización de la tesis se han publicado 5 trabajos en revistas científicas en los campos de la Química Analítica y del Análisis Farmacéutico que pueden agrupar atendiendo a su aplicabilidad dentro de la industria farmacéutica: Se han propuesto nuevos métodos analíticos para la determinación del principio activo, API, en tres fármacos acabados; estos métodos son una alternativa mucho más rápida y simple que los métodos convencionales a los que substituyen. En uno de estos estudios se demuestra la posibilidad de crear modelos de calibración sin necesidad de aplicar métodos de referencia para establecer la concentración de las muestras de calibración; puede decirse que la espectroscopia NIR puede considerarse un método absoluto de análisis en el campo farmacéutico. En otro se pone de manifiesto la capacidad de determinar componentes a muy baja concentración ( 0.02 %) en una matriz altamente absorbente (gel hidro-alcohólico); se demuestra que la sensibilidad de la técnica es mayor que lo que recoge la bibliografía. Esta mejora se obtiene por la aplicación adecuada de técnicas de diseño experimental. Estos estudios se realizaron mediante medidas en el laboratorio de investigación con un espectrofotómetro NIR convencional. En otro trabajo se ha utilizado un espectrofotómetro NIR portátil que dispone de una sonda de fibra óptica para realizar la monitorización de un proceso de granulación y secado de una mezcla en un equipo de lecho fluido a través del registro de los espectros NIR durante el proceso. En este estudio se ha realizado el seguimiento de tres parámetros de interés a lo largo del proceso mediante medidas no invasivas en tiempo real. Los espectros registrados se han utilizado de dos maneras distintas: preparación de modelos cualitativos, a través de un Análisis en Componentes Principales (PCA), en el que los scores a lo largo del proceso permiten seguir la evolución del proceso de granulación y por otro lado la preparación de modelos cuantitativos en los que se han construido modelos PLS para la determinación de humedad, distribución de tamaño de partícula y de densidad. Estos trabajos constituyen estudios preliminares enfocados a futuras aplicaciones PAT para su implementación en la industria farmacéutica. También hemos iniciado una nueva línea de investigación consistente en el desarrollo, dentro de nuestro grupo de investigación, de estudios de Imagen Química - NIR, con la que se pretende explorar nuevas posibilidades dentro del campo farmacéutico que ofrecen estas técnicas en estudios de distribución de componentes en procesos de mezcla, homogeneidad de preparados farmacéuticos, análisis no destructivos de muestras sin realizar calibración con datos químicos de referencia, etc. Todos ellos son temas de gran relevancia y que hasta ahora no había sido posible abordar de forma adecuada. <br/>El trabajo realizado en la presente Tesis toma el relevo a otros estudios ya realizados en el grupo de investigación y a la vez abre nuevas perspectivas de trabajos futuros de gran interés farmacéutico y que en algunos casos ya se han iniciado y que darán lugar a nuevas tesis.

The pharmaceutical industry aims to manufacture a drug that meets quality conditions that ensure user satisfaction, which can only be achieved through compliance with strict quality criteria. The manufacturing process is complex and diverse, comprising different stages and takes place in batches. Up to now the standard way of ensuring final product quality is the determination of quality parameters of the finished product and this process is necessary prior to the release of product. Ensuring quality is a long process, involving the use of different analytical techniques, expensive and slow that significantly affects the productivity of the company. Therefore, the Food and Drug Administration (FDA) promotes initiative, Process Analytical Technology (PAT), which aims to incorporate new technologies into the production process to provide a better and wider knowledge of the production process, reduce time and increase control productivity. <br/>A wide range of instrumental techniques capable of finding solutions to this challenge have been proposed, but it is certainly the most suitable NIR spectroscopy for their characteristics such as speed, no sample preparation, ability to determine the chemical composition and physical properties, ease of incorporation into the production process, etc.. <br/>In order to bring about improvements in various stages associated with pharmaceutical production processes to ensure the quality of the drug not only at the end of the production process but also in intermediate stages of the process, we have approached the study of the application of NIR in some situations of interest in the manufacture through the application of new methods based on NIR spectroscopy both conventional and chemical imaging techniques. The ultimate goal is that applications developed are implemented in the production process, either in control or in the intermediate stages of the finished product replacing the current methodologies; the get will be the tangible proof that they have met their stated objectives. <br/>Within this thesis published 5 papers in scientific journals in the fields of analytical chemistry and pharmaceutical analysis have been published that can be grouped according to their applicability within the pharmaceutical industry: Have proposed new analytical methods for determining the active ingredient, API, finished on three drugs, these alternative methods are much faster and simpler than conventional methods which substitute. In one of these studies demonstrate the ability to create calibration models without the need for reference methods to establish the concentration of calibration samples, it can be said that NIR spectroscopy can be considered an absolute method of analysis in the pharmaceutical field. In another demonstrates the ability to identify components at very low concentration (0.02%) in a highly absorbing matrix (hydro- alcoholic gel) shows that the sensitivity of the technique is greater than that which gathers the literature. This improvement is obtained by proper application of experimental design techniques. These studies were performed using measures in the research laboratory with a conventional NIR spectrophotometer. Another study used a portable NIR spectrophotometer which has a fibber optic probe for monitoring a process of granulation and drying a mixture in a fluidized bed through the recording of NIR spectra during the process. <br/>This study has followed up on three parameters of interest throughout the process by non-invasive measures in real time. The recorded spectra have been used in two ways: qualitative modelling, through a principal component analysis (PCA), in which scores throughout the process can follow the evolution of granulation process on the other hand quantitative modelling in which PLS models were constructed for the determination of moisture, particle size distribution and density. These documents are preliminary studies focused on future applications for deployment PAT in the pharmaceutical industry. We have also launched a new line of research consists of development within our research group, imaging studies Chemistry - NIR, which aims to explore new possibilities within the pharmaceutical field that offer these techniques in studies of distribution of components in mixing processes, homogeneous pharmaceutical preparations, non-destructive analysis of samples without performing calibration reference chemical data, etc.. All are topics of high importance and so far not been possible to address adequately. The work in this thesis takes over to other studies undertaken in the research group at the same time opens new perspectives for future work of great pharmaceutical interest and in some cases have already begun and will bring forward new theses.