Preparación de materiales moleculares nanoparticulados y dispersos -vesículas y microemulsiones- empleando fluidos comprimidos

Abstract

A día de hoy, la nanotecnología es considerada por muchos como uno de los campos de investigación más importantes de la próxima década, ya que ésta tendrá un gran impacto dentro de los campos de la biología, farmacología y medicina. En particular, la medicina se aprovechará de la generación de nuevos vehículos de transporte de moléculas activas de tamaño nanométrico para el diagnostico y tratamiento de muchas enfermedades. Concretamente, vesículas, nanopartículas y mícelas constituidas por materiales inteligentes están siendo actualmente estudiadas para la liberación controlada de compuesto tóxicos, poco solubles en agua o agentes de contraste en sistemas biológicos. Los requerimientos necesarios para el transporte y seguridad de estos nanovehículos en el torrente sanguíneo serán que presenten una buena estabilidad química y mecánica, biocompatibilidad y biodegradabilidad.<br/>Por tanto, el desarrollo de metodologías reproducibles, eficientes, benignas con el medio ambiente y fáciles de escalar para la producción de materiales moleculares nanoparticulados uniformes en tamaño y morfología será de gran interés industrial, ya que sus propiedades farmacológicas están directamente relacionadas con su estructura. <br/>Las metodologías basadas en disolventes líquidos convencionales han mostrado tener muchos problemas relacionados con su escalado, tiempos de procesado, reproducibilidad, número de etapas de procesado, consumo energético y un control limitado sobre las características del material particulado final. Estas desventajas son originadas principalmente como consecuencia de que los procesos basados en disolventes líquidos están gobernados por cambios de temperatura y composición (descensos de temperatura, evaporación de disolventes, adición de sales, etc.), los cuales siempre se transmiten de forma lenta y poco homogénea en un medio líquido. <br/><br/>Recientemente, los procesos basados en fluidos comprimidos (FCs) han ganado una creciente atención como medio disolvente alternativo, ya que son capaces de resolver algunas de las limitaciones relativas a los disolventes convencionales, ofreciendo ventajas adicionales sobre el producto final. Esta mejora es debida principalmente a que el poder disolvente de los FCs -en estado líquido o supercrítico- puede ser gobernado por cambios de presión, los cuales se propagan de forma mucho más rápida y uniformemente que los cambios de temperatura y composición. Por tanto, los FCs permiten un mayor control sobre las características del material final (tamaño, distribución de tamaños, porosidad, naturaleza polimórfica, morfología, etc.) que los disolventes orgánicos convencionales. De hecho, a menudo el procesado con FCs ha conducido a la obtención de materiales con características fisicoquímicas únicas, inalcanzables por metodologías convencionales de procesado. <br/>Por tanto, el objetivo de esta Tesis Doctoral es el desarrollo de nuevas metodologías que empleen fluidos comprimidos como disolvente, para la preparación de materiales moleculares nanoparticulados uniformes. <br/>La primera parte de esta Tesis esta relacionada con el desarrollo del proceso DELOS-SUSP para la preparación de sistemas dispersos micro- y nanoparticulados. El proceso DELOS-SUSP ha mostrado ser eficiente para la preparación de suspensiones con tamaños de partícula microscópicos de diferentes compuestos activos, tales como el colesterol, el "solvent blue 35" e ibuprofeno, y de pequeñas vesículas unilamelares (más conocidas como SUVs) de tamaño nanoscópico, de morfología uniforme y muy estables en el tiempo, inalcanzables por metodologías convencionales de preparación. La influencia de los parámetros de operación que gobiernan el proceso DELOS-SUSP sobre las características fisicoquímicas de los sistemas dispersos obtenidos también ha sido analizada. <br/>La segunda parte de esta tesis está centrada en la preparación de microemulsiones estables empleando disolventes expandidos con CO2 y su potencial utilización como medio para llevar a cabo precipitaciones confinadas. Basándose en este concepto, una nueva metodología ha sido desarrollada para la preparación directa de materiales submicro- y nanoparticulados. Este nuevo proceso, al cual se ha denominado PIWASP (Pressure Induced Water Anti-Solvent Precipitation), ha sido utilizado para la preparación de nanopartículas de ibuprofeno esféricas muy uniformes tanto en tamaño como en morfología, y con un elevado grado de cristalinidad inalcanzables, a día de hoy, mediante otros métodos de cristalización basados en disolventes líquidos.

Nanotechnology is believed by many to be one of the most important scientific topics of the next decade with a huge impact on biology, pharmacology and medicine. In particular, medicine with its reliance on safe, potent, user-friendly, and target-specific therapies for important diseases such as cancer, infections or autoimmune disorders will profit from nanometer-sized devices for diagnostic and therapeutic applications. <br/> Specifically, vesicles, injectable nanometer-sized particles and micelles made of advanced materials are currently under investigation for targeted delivery of toxic or water-insoluble drugs or contract agents in biological systems. Necessary key elements for a secure and directed transport of such nanocarriers in the bloodstream are high chemical and mechanical stability, good biocompatibility and biodegradability, specific targeting and clearance properties, and most of all defined functionality. <br/>Therefore, the development of reproducible, efficient, environmentally friendly and easy to scale-up methodologies for the production of nanoparticulate molecular materials with controlled size and supramolecular organization is of great industrial interest, since their pharmacological features are related to their nanostructure. <br/>Conventional solvent-based methodologies have many problems associated to process scaling up, process-steps, reproducibility, processing times, consumption of energy, and limited control of particle characteristics over the final particulate material. Such drawbacks are originated because these solvent-based processes are driven by temperature and/or composition changes (temperature decrease, solvent evaporation, addition of salts, etc.), which are always slowly and non-homogeneously transmitted in liquid media.<br/>Processes based on compressed fluids (CFs) have gained increasing attention as alternative solvent media because they overcome some of the limitations related to the traditional methods, offering alternative advantages of the final product. Thus, the solvation power of CFs in their liquid or supercritical state can be tuned by pressure changes, which propagate much more quickly and uniformly than temperature and solvent composition changes. Therefore, CFs allow a much greater control and tuning of the structural characteristics of the final material (size, size distribution, porosity, polymorphic nature, morphology, etc.) than with conventional organic solvents. Indeed, processing with CFs often leads to materials with unique physicochemical characteristics, unattainable by conventional processing methodologies.<br/>Therefore, the aim of this Doctoral Thesis is the development of new methodologies using supercritical fluids as solvent, for the preparation of uniform nanoparticulate molecular materials. <br/>The first part deals with the development of the DELOS-SUSP process for the preparation of micro- and nanoparticulate dispersed systems. DELOS-SUSP process has shown to be efficient for the preparation of microscopic suspensions of different actives, such as cholesterol, "solvent blue 35" and ibuprofen, and small unilamellar vesicles (SUVs) with nanoscopic size, uniform shape and stability, unachievable by conventional procedures. The influence of the DELOS-SUSP operational parameters on the physicochemical characteristics of the obtained dispersed systems has been also deeply studied. <br/>The second part of this Thesis is focused on the preparation of stable microemulsions using CO2-expanded solvents and their use for the realization of confined precipitations. On the basis of this concept, a new method has been developed for the straightforward preparation of submicro- and nanoparticulate materials. This new process named PIWASP (Pressure Induced Water Anti-Solvent Precipitation) has been used for the preparation of uniform spherical nanosized ibuprofen particles with a high crystalline grade unachievable nowadays by conventional crystallization methods using liquid solutions.