Regulación de la formación de GMP cíclico dependiente de óxido nítrico por agentes inflamatorios en células nerviosas

Abstract

El SNC se ve afectado por procesos inflamatorios en respuesta a infecciones bacterianas, a traumatismos y en los procesos relacionados con la patogénesis de enfermedades neurodegenerativos como Parkinson, Alzheimer (EA), esclerosis múltiple (EM) o la demencia asociada al virus de inmunodeficiencia humana (VIH). La reactividad glial y expresión aumentada de citocinas proinflamatorias son características comunes del proceso inflamatorio asociado a las patologías neurodegenerativas. Las citocinas son proteínas de bajo peso molecular (entre 8 y 26 KDa) que se sintetizan en casi todos los tipos celulares. Se han clasificado en proinflamatorias (IL-1b, TNF-a, INF-g, IL-6) y antiinflamatorias (IL-4, IL-10, IL-12). Las citocinas proinflamatorias, a su vez, inducen en las células del SNC la expresión de NOS-2 provocando una producción elevada y sostenida de NO. El NO es sintetizado por las óxido nítrico sintasas (NOS) de las que se han descrito tres isoformas: NOS-1, NOS-2 y NOS-3. La NOS-2 se induce transcripcionalmente en respuesta a mediadores de inflamación generando altas cantidades de NO (nanomoles) por largos periodos de tiempo que pueden tener efectos citotóxicos. La interacción fisiológica más importante del NO es su unión al Fe2+ del grupo hemo de la guanilil ciclasa soluble induciendo la formación de GMP cíclico (cGMP) a partir de GTP. El cGMP ha sido implicado en muchas de las acciones fisiológicas del NO, tanto en tejidos periféricos como el vascular. En el SNC modula procesos de plasticidad sináptica y formación de memoria, procesamiento sensorial y visual, desarrollo cerebral, secreción neuroendocrina y regulación del flujo sanguíneo cerebral. Se sabe muy poco sobre la regulación de la formación de cGMP dependiente de NO en células del SNC durante la neuroinflamación. En el presente trabajo se aportan evidencias que demuestran que agentes inflamatorios como las citocinas IL-1b y TNF-a, el LPS y los péptidos Ab regulan el metabolismo de cGMP en células astrogliales de rata en cultivo, así como en el cerebro de la rata adulta, indicando que durante la neuroinflamación la señalización vía NO-cGMP se encuentra alterada.

Inflammatory processes in response to bacterial infections, tissue insults caused by trauma and the patogenesis of neurodegeneration induced by neural diseases such as Alzheimer's and Parkinson's disease, multiple sclerosis and HIV-associated dementia, affect CNS. In these situations, glial cells (astroglia, microglia and oligodendrocytes) are the ones taking active part in the process of neuroinflammation. Their activation is one of the most important ferature during neuroinflammation. Glial cells activation is characterised by molecular changes such as increased expresión of GFAP (in astrocytes) and a serie of immunoregulator proteins and inflammation mediators in both astro and microglia. Pro (IL-1b, TNF-a, INF-g, IL-6) and anti-inflammatory cytokines (IL-4, IL-10, IL-12) and oxigen reactive species (SOR) participate activelly in the process of neuroinflammation. Cytokines are low molecular weigh proteins (8-26 kDa) sintetised by almost all cell types known as well as the nitric oxide sintase enzymes (NOS). NOS activities (1, 2 and 3) have been detected in most of the CNS cells. NOS-2 is trasncriptionally induced in response to inflammatory agents and combination of pro-inflammatory cytokines, producing long term, high levels of NO having citotoxic effects.<br/>Tme main target of NO is the hemo-enzime soluble guanylyl cyclase wich after activation by NO catalises the production of the cyclic nucleotide cGMP. It is not completely known the regulation of NO-dependent cGMP formation during neuroinflammation. In the present work we show evidences of cGMP metabolism regulation by the neuroinflammatory agents IL-1b, TNF-a, lipopolisacharide and betaAmiloyd peptides in rat astroglial cells in culture and in the adult rat brain. Our results suggest that during inflammation in the CNS NO/cGMP signal transduction is affected.