Variaciones en el

Abstract

El Virus de Inmunodeficiencia Humana Tipo-1 (VIH-1) es el agente etiológico responsable del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). Esta enfermedad se caracteriza por una pérdida sostenida de linfocitos T CD4+, provocando una alteración global del sistema inmunitario, y dejando al individuo expuesto a infecciones oportunistas y al desarrollo de ciertas neoplasias.<br/>Desde la introducción de la zidovudina en el año 1986 hasta la implantación a partir del año 1996 de las Terapias Antirretrovirales de Gran Actividad o TARGA (combinaciones de al menos tres compuestos antirretrovirales) se han aprobado un total de 19 nuevos fármacos para el tratamiento de la infección por el VIH-1. En su conjunto, la quimioterapia contra la infección por el VIH-1 incrementa la esperanza de vida de los individuos infectados. Sin embargo, complicaciones surgidas por el uso de estas terapias (p.e una adherencia subóptima, alteraciones en el perfil fármaco-cinético de algunos pacientes o la falta de potencia de los tratamientos) propician la selección de mutaciones de resistencia frente a los fármacos antirretrovirales. La aparición de estas mutaciones en el genoma del VIH-1 constituye una barrera al éxito duradero de las terapias antirretrovirales.<br/>Nuestras investigaciones parten del interés por el estudio de la variación en la eficacia biológica o "fitness" del VIH-1 debido a la adquisición de mutaciones de resistencia. La relación entre el mantenimiento de cepas virales con bajo "fitness" y elevada resistencia con un posible beneficio clínico constituye uno de los ejes centrales en los estudios aplicados de "fitness" viral. A lo largo de este trabajo resumiré el conocimiento acumulado en los últimos años en el estudio del VIH-1: su estructura básica y aspectos más relacionados con esta tesis, como son los fenómenos de resistencia a antirretrovirales y sus consecuencias en la modulación del "fitness" del VIH-1.

Human Immunodeficiency Virus Tipo-1 (HIV-1) is the agent responsible of Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS). This illness is characterized by a long-term loss of CD4+T cells producing a global alteration of the immune system leading to the dead of the individual.<br/>From the introduction of Zidovudine in 1986 to Highly Active Antiretroviral Therapies (HAART) (combinations of at least 3 antiretroviral drugs), in 1996 it has been approved a total of 19 new drugs against HIV. These regimens have contributed to decrease mortality and morbidity among HIV-1 infected patients. However, in the course of treatment drug resistant HIV-1 variants often emerge as a result of impotent regimens, suboptimal adherence, pharmacological hurdles or ineffectively treated compartments, which has been a major factor contributing to treatment failure. <br/>Our research begins for the interest in study changes in HIV-1 replicative capacity or viral fitness associated with the acquisition of resistance mutations. The relationship between the maintenance of viral strains with low viral fitness and high resistance with a better clinical outcome is one of the mains objectives in the studies of viral fitness. In this thesis we will resume the knowledge from the last years in the studies of HIV-1: its basic structure and aspect associated this thesis, the processes of resistance and their consequences in changes of viral fitness.