Tratamiento adaptado al riesgo de la leucemia promielocítica aguda con ATRA y quimioterapia

Abstract

El tratamiento actual de la leucemia promielocítica aguda (LPA) con la combinación de ácido trans-retinóico (ATRA) y quimioterapia proporciona una tasa muy elevada de curaciones. No obstante, aunque estrecho, hay un margen de mejora mediante la reducción de cada una de las diferentes causas de fracaso terapéutico. Dada la heterogeneidad de estas causas de fracaso, planteamos la hipótesis de que un análisis de dichas causas y la identificación de las variables ligadas al paciente, a su enfermedad y al propio tratamiento, podrían ser de ayuda en la implementación de las medidas apropiadas para mejorar dichos resultados. Así, la identificación de diferentes variables pronósticas podría ayudar a diseñar esquemas de tratamiento adaptado al riesgo. El análisis pormenorizado, a corto y a largo plazo, de las diferentes complicaciones y de los resultados de los esquemas quimioterápicos en sus diferentes fases, deberían ayudar a refinar el manejo de las complicaciones y optimizar los futuros protocolos con el fin de ofrecer una menor toxicidad, pero al mismo tiempo manteniendo una elevada eficacia antileucémica. Esta Tesis recoge los resultados de 3 estudios publicados en 2 revistas internacionales de alto impacto especializadas en hematología. Todos ellos comparten un nexo común; el análisis de una serie de pacientes tratados con dos protocolos consecutivos del grupo cooperativo Español PETHEMA (LPA96 y LPA99) para el tratamiento de la LPA. El primer estudio evalúa los resultados a largo plazo del protocolo LPA99, con consolidaciones adaptadas al riesgo de recaída según el índice pronóstico desarrollado conjuntamente en el año 2000 por los grupos PETHEMA y GIMEMA. Este trabajo ofreció unos resultados robustos sobre el impacto positivo de las modificaciones realizadas en la intensidad de la dosificación de las antraciclinas y del ATRA en aquellos pacientes con riesgo intermedio y alto de recaída. Éste sirvió de base para los siguientes protocolos de tratamiento de la LPA del grupo PETHEMA. El segundo estudio se centró en el análisis detallado de una complicación propia del tratamiento de inducción: el síndrome de diferenciación. Este estudio se planteó identificar los factores de riesgo para el desarrollo de este síndrome, con el fin de adaptar la profilaxis y el manejo del mismo según el riesgo de presentar formas graves del mismo. Gracias a este trabajo, la prevención del síndrome de diferenciación se implementó de forma adaptada al riesgo en los siguientes protocolos PETHEMA. El tercer trabajo analizó el impacto pronóstico de un marcador molecular presente en la LPA, las mutaciones de FLT3. Existiendo controversia sobre el valor pronóstico independiente de FLT3, y por tanto de su posible incorporación a estrategias terapéuticas adaptadas al riesgo, desde el grupo PETHEMA se realizó este estudio de marcado carácter traslacional. Los resultados ayudaron a establecer la incidencia y las características clínicas y biológicas asociadas a la presencia de FLT3, y sirvieron para tomar la decisión de no realizar modificaciones en los algoritmos terapéuticos basados en la presencia de ese marcador. Este conjunto de estudios ha permitido un conocimiento profundo y un avance en el manejo de la LPA en sus sucesivas fases de tratamiento. Sin embargo, los hallazgos reportados aquí tendrán que ser validados en diferentes contextos terapéuticos.

Current treatment of acute promyelocytic leukemia (APL) with all trans-retinoic acid (ATRA) and chemotherapy combination provides a very high rate of cures. However, although narrow, there is room for improvement by reducing each of the different causes of treatment failure. Given the heterogeneity of the causes of failure, we hypothesize that an analysis of these causes and the identification of prognostic variables associated to the patient, leukemia, or to the treatment itself, could be useful to implement therapeutic measures to improve the clinical outcomes. Thus, the identification of prognostic variables could help to design risk-tadapted strategies. A detailed analysis of the short and long term complications and outcomes in different therapeutic phases, should help to refine the management of these complications and optimise future protocols, in order to offer a lower toxicity while maintaining a high antileukemic efficacy. This study includes the results of 3 manuscripts published in 2 high impact journals specialized in hematology. They all share a common feature; the analysis of a large series of patients treated with two consecutive protocols of the Spanish cooperative group PETHEMA for the treatment of APL (LPA96 and LPA99 trials). The first manuscript assessed the long-term results of the LPA99 trial, using a risk-adapted chemotherapy schedule based on the relapse score developed jointly in 2000 by the PETHEMA and GIMEMA groups. This analysis provided robust results, showing the positive impact of the intensification of the dosage of anthracyclines and ATRA in those patients with intermediate and high risk of relapse. This was the basis for the subsequent APL trials of the PETHEMA group. The second manuscript aimed to analyse a life-threatening complication of induction therapy in APL: the differentiation syndrome. This study identified the risk factors for the development of this syndrome, in order to adapt the prophylaxis and management according to the risk of developing severe forms. Thanks to this work, the prevention of differentiation syndrome was implemented using a risk-adapted startegy in the following PETHEMA trials. The third manuscript examined the prognostic impact of a molecular marker in APL, the FLT3 mutations. There was controversy about the independent prognostic value of FLT3 and its potential use to design risk-adapted therapeutic strategies. Our study permitted to establish the clinical and biological characteristics associated with the presence of FLT3, and recommended not to make changes in the therapeutic algorithms based on the presence of these mutations. This set of studies has allowed a deep understanding and a step forward in the management of APL in successive phases of treatment. However, the findings reported here will have to be validated in different therapeutic contexts.