Investigating a role for p63 in prostate stem cells, cancer and metastasis

Abstract

P63 is a transcription factor of the p53 family with key roles in embryonic development, stem cells and cancer. P63-deficient mice fail to form stratified and glandular epithelia, including the prostate, demonstrating a critical function for this protein in prostate development. The P63 gene encodes two different isoform groups, TA and N, which can act as tumor suppressors or oncogenes respectively in different tumors. In the prostate gland, Np63 is the main isoform expressed specifically in basal stem cells. There is evidence that p63+ basal stem cells are the cells-of-origin in prostate cancer. However the mature tumor has a luminal phenotype and loss of p63 expression is used as a diagnostic marker for carcinoma. To date, there have been few studies investigating the role of p63 in prostate stem cells and cancer. First, we confirmed the expression of Np63 in basal prostate stem cells of wild type mice. Surprisingly we also detected Np63 in a subpopulation of cells with cancer stem cell characteristics in the PC3 human prostate metastatic cell line, which is derived from metastasis to the bone. We then performed in vitro and in vivo gain and loss of function studies in non-transformed and bone metastatic human prostate cells. We identified a role for Np63 in stem cell proliferation and self-renewal. Interestingly we discovered a new function for this isoform in favoring bone metastatic colonization through the regulation of cell adhesion and signaling to the surrounding microenvironment. Our results uncover Np63 as a critical new mediator of prostate stem cells maintenance and prostate cancer metastatic colonization to the bone.

P63 es un factor de transcripción de la familia de p53 con un papel clave en el desarrollo embrionario, células madre y cáncer. Ratones deficientes para P63 presentan un defecto en la formación de epitelios estratificados y glandulares, incluyendo la próstata, lo que establece una función crítica para p63 en el desarrollo de la próstata. El gen de P63 codifica para dos grupos de isoformas diferentes, TA y ΔN, que pueden actuar como supresores de tumores u oncogenes, respectivamente, en diferentes tipos tumorales. En la próstata, ΔNp63α es la isoforma principal expresada específicamente en las células madre basales. Hay pruebas de que las células madre basales p63+ son las células de origen del cáncer de próstata. Sin embargo, el carcinoma tiene un fenotipo luminal y la pérdida de expresión de p63 se utiliza como un marcador de diagnóstico. Hasta aquí no existen muchos estudios que investiguen el papel de p63 en las células madre y en el cáncer de próstata. En primer lugar, confirmamos la expresión de ΔNp63α en las células madre basales de próstata de ratones wild type. Sorprendentemente también detectamos ΔNp63α en una subpoblación de células con características de células madre de cáncer en la línea celular metastásica de próstata humana PC3, que deriva de metástasis en el hueso. A continuación realizamos estudios de sobre-expresión y pérdida de expresión in vitro e in vivo en células de próstata humana no transformadas y en células de metástasis al hueso. Identificamos así un papel de ΔNp63α en la proliferación y en el mantenimiento de las células madre. Sorprendentemente descubrimos una nueva función para esta isoforma en favorecer la colonización metastásica al hueso a través de la regulación de la adhesión celular y la señalización extracelular. Nuestros resultados establecen ΔNp63α como un nuevo mediador crítico para el mantenimiento de las células madre de la próstata y la colonización metastásica del cáncer de próstata al hueso.