Alteraciones en la conectividad funcional de la “Default mode Network” en pacientes con psicosis: estudio de neuroimagen funcional en estado de reposo

Abstract

En los últimos años, el descubrimiento de la existencia de redes neuronales que muestran coherencia en cuanto a su actividad espontánea durante el reposo, fenómeno conocido con el nombre de conectividad funcional (CF), ha proporcionado un medio fructífero para abordar las bases neurobiológicas de enfermedades psiquiátricas como la esquizofrenia. Uno de los muchos sistemas cerebrales que muestran patrones de actividad sincronizada es la “Default mode Network” (DN), red formada por una serie de regiones que disminuyen su actividad simultáneamente durante la realización de tareas cognitivas y que se activan durante periodos libres de tarea. Numerosos estudios han observado alteraciones en esta red en pacientes con esquizofrenia, sin embargo, existen una serie de factores limitantes para la interpretación y generalización de estos resultados: la mayoría de estos trabajos se han realizado con pacientes crónicos, sin fenotipos definidos y en diferentes estadios de la enfermedad. Por ello, en un intento de elucidar parámetros biológicos que definan fenotipos consistentes, los objetivos de estas tesis son, por un lado, estudiar la CF de la DN en las primeras fases de la enfermedad psicótica, y por otro lado, estudiar la CF de la DN en dos grupos de pacientes con esquizofrenia clínicamente diferenciados (uno con alucinaciones auditivas (AA) persistentes y otro sin historia de AA). Para ello, en el primero de los trabajos, se realizan adquisiciones de resonancia magnética funcional en estado de reposo (R-fMRI) en una muestra de 19 pacientes con un primer episodio de psicosis y 19 controles sanos. Posteriormente, se examina la CF de 11 semillas previamente seleccionadas pertenecientes a los dos subsistemas que conforman la DN (córtex dorsomedial prefrontal y lóbulo temporal medial), según trabajos previos de Andrews- Hanna. En el segundo trabajo se realizan adquisiciones de R-fMRI en una muestra de 19 pacientes con esquizofrenia y AA persistentes, 14 pacientes con esquizofrenia sin historia de AA y 20 controles sanos. Siguiendo la misma metodología que en el estudio anterior, se examina la CF de los dos subsistemas que conforman la DN. Los resultados muestran que la CF de la DN estaría ya alterada desde el inicio de la enfermedad psicótica. Además, en el caso de los pacientes con un primer episodio de psicosis, éstas alteraciones parecen limitarse al subsitema del córtex dorsomedial prefrontal. Los pacientes con esquizofrenia en cambio, aunque muestran alteraciones en ambos subsistemas de la DN, éstas són mucho mayores en el caso de los pacientes alucinadores, llegando a afectar a todas y cada una de las semillas examinadas. Además, los resultados muestran un patrón de alteraciones en la CF entre regiones pertenecientes a ambos subsystemas de la DN y regiones clave de la “Salience Network”, entre otras áreas, característico de los pacientes alucinadores.

In recent years, the discovery of the existence of neural networks that show consistency in their spontaneous activity at rest, a phenomenon known as functional connectivity (FC), has provided a fruitful means of addressing the neurobiological basis of psychiatric diseases such as schizophrenia. One of several brain systems showing patterns of synchronized activity is the "Default mode Network" (DN), a network comprised of a number of regions that decrease their activity simultaneously when performing cognitive tasks and increase their activity during free task periods. Numerous studies have found abnormalities in this network in patients with schizophrenia. However, there are some limitations for the interpretation and generalization of these results; most of these studies were performed with chronic patients, without defined phenotypes and at different stages of the disease. Therefore, in an attempt to elucidate biological parameters that define consistent phenotypes, the objectives of this thesis are: firstly, to study the DN FC in the early stages of psychotic illness, and secondly, to study the DN FC in two clinically differentiated groups of patients with schizophrenia (one with persistent auditory hallucinations (AH) and one without a history of AH). To do so, in the first study, resting state functional magnetic resonance imaging acquisitions (R-fMRI) were performed on a sample of 19 patients with a first episode of psychosis and 19 healthy controls. Subsequently, taking advantage of the fractionation of the DN into two distinct subsystems (dorsomedial prefrontal cortex subsystem, and medial temporal lobe subsystem) and a validated set of 11 seed regions-of-interest (Andrews – Hanna), we examined the FC in all eleven of them. In the second study, R-fMRI acquisitions were performed on a sample of 19 patients with schizophrenia and persistent AH, 14 schizophrenia patients without a history of AH and 20 healthy controls. Following the same methodology as in the previous study, we examined the FC of the 11 ROI comprised in the DN. The results show that the DN FC is altered from the begining of psychotic illness. Furthermore, in the case of patients with a first episode of psychosis, these abnormalities appear to be limited to the dorsomedial prefrontal cortex subsystem. In the second study, both groups of patients exhibited alterations in both dMPFC and MTL subsystems of the DN. However, these alterations were greater in patients with persistent AH. In particular, these patients exhibited cross-network abnormalities between the DN and the salience processing system.