Modulación de las vías de mek/erk en cáncer gástrico: valor pronóstico

Abstract

El Cáncer Gástrico ( CG) es un tumor más frecuente de lo que pensamos, puesto que su incidencia en nuestro medio indica que es el quinto tumor más común1. A pesar de que en la mayoría de los casos al diagnóstico, la extensión de la enfermedad permite su resección, su agresividad ocasiona una alta tasa de recidiva y la supervivencia mediana a los 5 años está en torno al 23%2. A pesar de su relevancia, el CG ha sido poco estudiado y esto se refleja por ejemplo en el escaso conocimiento que tenemos de los factores pronósticos que hasta ahora se reducen a dos datos anatómicos: la profundidad de la invasión de la pared gástrica (T) y la afectación ganglionar (N). El estudio de las vías intracelulares que controlan el crecimiento del CG es la fuente que nos puede indicar subtipos tumorales con diferente evolución. La vía de MEK/ERK es una de las principales vías intracelulares relacionadas con el cáncer puesto que regulan la proliferación, diferenciación, supervivencia, angiogénesis y migración celular. Esta vía está sobrexpresada en más del 30% de los tumores pero su estudio en el CG es todavía escaso. Nos propusimos estudiar en nuestra serie homogénea de 74 pacientes intervenidos en nuestro centro por adenocarcinoma gástrico estadio Ib- III y tratados con tratamiento adyuvante de quimio-radioterapia según el esquema de McDonald, la expresión por inmunohistoquímica (IHQ) e inmunofluorescencia (IF) de ERK y su forma activa pERK y su correlación con la supervivencia libre de enfermedad (SLE), específica (SE) y la global (SG). Asimismo propusimos estudiar el estado de los factores inductores de la vía: expresión de VEGF, EGFR y HER2 mediante IHQ y amplificación de EGFR y HER2 por FISH, el estado mutacional de KRAS y BRAF (por PCR) y el estado de expresión por IHQ de los inhibidores de la vía: expresión de MST2, RKIP. La mayoría de los tumores mostró sobreexpresión de ERK (89%) y pERK, (70%), sin existir correlación con el estadio ni con otros factores clínico- patológicos y sin observarse una correlación con la supervivencia. Sin embargo se objetivó una expresión de pERK a nivel nuclear, que era poco frecuente (8.1%), más frecuente en estadios avanzados (Ib-II: 4% vs III: 11%) pero con clara correlación con la supervivencias tanto la SLE, SE como la SG. La mediana de SG es de 49.2m vs 8.2m en los que la expresan (p0.006). El análisis multivariante confirmó su valor pronóstico hallando un HR 2.64 (95% CI 1.00-6.94, p 0.04) La expresión de pERK nuclear se correlacionó significativamente en la sobreexpresión de EGFR (30% vs 5%, p 0.02). Podemos concluir por tanto, que la activación de la vía MEK/ERK, representada por la expresión de pERK nuclear es un factor de mal pronóstico en el CG localmente avanzado. Esta activación es debida en algunos casos, a la sobreexpresión de EGFR y parece que es independiente de la expresión de los inhibidores de la vía.

Gastric Cancer (GC) is a more frequent disease that it is normally expected, representing the fifth tumor in frequency. Despite the majority of the tumors are localized and suitable for resection at diagnosis, the aggressiveness of this disease cause high relapse rates and the overall survival is around 23% at 5 years. Regardless this poor behavior, scarce GC investigations has been undertaken as the limited prognostic factors knowledge, reflects. Those are only anatomic factors as the deep of the wall invasion ( T) and node disease (N). The understanding of the molecular pathways involved in GC is the only way to define subtypes with different behavior. One pathway that is involved in cell proliferation and survival and found to be over activated in more than 30% of cancers is MEK/ERK pathway. It seems plausible that this MEK/ERK pathway could also be involved in GC. We decided to evaluate the status of ERK and the activated form pERK by immunochemistry (ICH) and immunofluorescen (IF) and to analyse their relation with Disease Free Survival ( DFS), Specific Survival ( SS) and Overall Survival ( OS) . We selected a homogeneous series of 74 GC patients with stage IB- III adenocarcinoma after radical surgery treated in our centre with Macdonald adjuvant chemoradiotherapy. To understand the activation of this pathway, we also evaluated the presence of KRAS and BRAF mutations and the status of upstream factors such as EGFR, VEGF and HER2 and pathway inhibitors as RKIP and MST2. Most tumours showed ERK (89%) and pERK (70%) overexpression. No association was observed between ERK and pERK and the clinicopathological features or overall survival. In contrast, nuclear pERK expression was observed in 8.1% of cases and more frequent in advance disease (Ib-II 4% vs III 11%) and was significantly correlated with worse DFS, SS and OS. Median OS vas 8.2 months vs 49.2 months in negative nuclear pERK expression (p 0.006), confirmed by multivariate Cox analysis ( p 0.04) with a HR 2.64 ( 95%, CI 1.00-6.94). Moreover, we found a correlation between nuclear pERK and EGFR (30% vs 5%, p= 0.02). We can conclude that activation of the MEK/ERK pathway, as indicated by nuclear PERK expression, confers a worse prognosis in patients with gastric cancer. This activation is due to EGFR overexpression in some cases but seems to be independent of pathway inhibitors.