Risk stratification and natural history of intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas

Abstract

Uno de los principales objetivos del manejo del cáncer de páncreas es definir e identificar lesiones precursoras, como los neoplasias quísticas de páncreas (NQP), que permitan un diagnóstico temprano, En los últimos años, ha habido un aumento dramático en sus tasas de detección, particularmente en los tumores papilares mucinosos intraductales (TPMI), un subtipo de las NQP. Pese a ésto, su verdadera prevalencia sigue siendo incierta.

Esta tesis doctoral abarca aspectos importantes de las NQP, y más específicamente de los TPMIs, como la prevalencia de las NQP halladas de forma incidental, los factores de riesgo para la progresión hacia malignidad de los TPMI y la validez de las pruebas diagnósticas rutinarias como la citología, el antígeno carcinoembrionario (CEA) y la amilasa en líquido aspirado del quiste.

Como resultados, este trabajo demuestra la asociación entre la tendencia creciente de quistes pancreáticos hallados de forma incidental en los últimos años y el desarrollo de resonancias magnéticas abdominales (RMN) más sofisticadas. Aunque no podemos afirmar que esta tendencia en alza es únicamente debida a estas mejoras en las RMNs, podemos concluir que este factor juega un papel importante, cosa que no había sido descrito en ningún estudio con anterioridad.

Por otro lado, se creó y analizó un registro multicéntrico de TPMIs, actualizado de forma prospectiva, para determinar los factores de riesgo de progresión a malignidad, así como la validez de las pruebas diagnósticas actualmente disponibles.

El análisis logístico multivariable mostró una asociación estadísticamente significativa entre malignidad en TPMIs y hábito tabáquico, índice de masa corporal y presencia de síntomas. El análisis univariable mostró una asociación intensa entre el tamaño del quiste, los nódulos murales y la afectación del ducto pancreático principal y la presencia de malignidad.

Por último, la citología del líquido quístico aspirado mostró resultados muy modestos. De acuerdo con la literatura actual, el CEA del líquido contenido en el quiste resultó ser una herramienta útil para diferenciar quistes mucinosos de no mucinosos (AUC 0.87) con un valor de referencia óptimo de 129 ng/ml. La amilasa, por otro lado, mostró una eficacia insuficiente, sin poder diferenciar entre estas dos lesiones y tampoco discriminar malignidad.

En conclusión, ha habido una tendencia creciente de las lesiones quísticas de páncreas detectadas de forma incidental en la última década, en parte debido a los cambios en las características técnicas de las RMNs. Los factores de riesgo de malignidad en los TPMIs incluyen variables demográficas como el índice de masa corporal y el hábito tabáquico; variables morfológicas como la afectación del conducto pancreático principal y la presencia de nódulos murales; y síntomas específicos del páncreas como esteatorrea o ictericia. La citología del fluido quístico tiene una sensibilidad insuficiente, las concentraciones de CEA en este mismo fluido tienen una efectividad modesta para diferencias entre TPMIs y lesiones no mucinosas, y una efectividad claramente insuficiente para discriminar entre lesiones benignas y malignas. Los niveles de amilasa en el líquido contenido en el quiste no aportan ningún valor en el diagnóstico de los TPMIs o en la diferenciación de estas lesiones de los cistoadenomas mucinosos.

One of the main aims in the management of pancreatic cancer is to define and identify precursor lesions that allow an early diagnosis, such as pancreatic cystic neoplasms (PCNs). In recent years, there has been a dramatic increase in their detection rates, particularly in intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMNs), a subtype of PCNs. Despite this, their true prevalence remains uncertain.

This doctoral thesis addresses several important aspects regarding PCNs, and more specifically IPMNs, such as the real prevalence of incidentally found PCNs, the risk factors for malignant progression in IPMNs and the accuracy of routinely performed tests such as cystic fluid cytology, carcinoembriogenic antigen (CEA) and amylase.

As results, this work demonstrates the association between the higher trend of incidentally found pancreatic cysts observed in the recent years and the development of more sophisticated magnetic resonance imaging (MRI) studies. Although we cannot state that this higher trend is solely due to the improvements in the MRI technical features, we can conclude that this factor plays an important role on it, which to our knowledge had not yet been addressed by any study.

Secondly, a prospectively updated multicenter longitudinal IPMN registry was generated and analyzed to determine the risk factors for malignant progression, as well as the accuracy of the currently available diagnostic tests.

The multivariate logistic analysis showed a statistically significant association between malignancy in IPMNs and a positive smoking history, body mass index and the presence of symptoms. Univariate analysis showed a strong association between cyst size, mural nodules and main duct involvement and the presence of malignancy.

Finally, cytology of cyst fluid showed very modest results. Accordingly to current literature, cyst-fluid CEA proved to be a valuable tool for differentiating mucinous from non-mucinous cysts (AUC 0.87) with an optimal cut-off value of 129 ng/ml. Amylase, on the other hand, showed an insufficient accuracy and was unable to differentiate among these lesions, as well as to discriminate malignancy.

In conclusion, there has been an increased trend of incidentally detected pancreatic cystic lesions in the last decade, partly due to the changes in the magnetic resonance imaging capabilities. The risk factors for malignancy in IPMNs include demographic variables, such as body mass index and positive smoking history; morphological features, such as main duct involvement and presence of mural nodules; and specific pancreatic symptoms, such as steatorrhea or jaundice. Cytology of cyst fluid lacks of sensitivity, CEA concentrations in cyst fluid have modest accuracy for differentiating between IPMNs and non-mucinous lesions, and lack of sufficient accuracy to discriminate between malignant and benign lesions. Cyst fluid amylase levels yield no diagnostic contribution to diagnosing IPMNs or differentiating these lesions from mucinous cystadenomas.