Impacto de la monitorización de los niveles plasmáticos de colistina en la práctica clínica diaria

Abstract

El rápido incremento de la resistencia antibiótica, junto con la falta de nuevos antibióticos en desarrollo, representa un problema médico de primera magnitud. En este escenario, las polimixinas en general y la colistina en particular en nuestro medio, constituyen en muchas ocasiones la última opción terapéutica. Las polimixinas hicieron su aparición en la práctica clínica en los años 50. Sin embargo, pronto fueron relegadas a un segundo plano en favor de los “menos tóxicos” aminoglucósidos y otros antipseudomónicos no nefrotóxicos. Este hecho provocó que tanto su desarrollo pre-clínico como su posterior proceso regulador no se realizaran de acuerdo a los estándares actuales. Como consecuencia de esto, y a pesar de los muchos avances realizados en los últimos años en el campo de la farmacología preclínica y clínica de las polimixinas, la información disponible en el momento actual resulta insuficiente para dar recomendaciones firmes que guíen su uso en la práctica clínica diaria. Los objetivos del presente trabajo fueron: 1. Valorar mediante un trabajo prospectivo observacional, la posible relación entre los niveles plasmáticos de colistina y el desarrollo de nefrotoxicidad durante el tratamiento. 2. Valorar en una cohorte de pacientes con infecciones causadas por Pseudomonas aeruginosa extremadamente resistente, la posible relación entre los niveles plasmáticos de colistina y la curación clínica y la mortalidad cruda a día 30. 3. Valorar mediante un estudio multicéntrico, aleatorizado no enmascarado, el posible impacto de una monitorización terapéutica de colistina en la práctica clínica diaria. Las conclusiones del presente trabajo fueron: 1. La colistina es un fármaco con un estrecho margen terapéutico siendo la nefrotoxicidad el efecto secundario limitante más frecuente. 2. Los niveles plasmáticos de colistina se relacionan de forma independiente con la aparición de nefrotoxicidad durante el tratamiento. Los valores que mejor predicen la aparición de nefrotoxicidad a día 7 de tratamiento y al final del mismo fueron 3,33 mg/L y 2, 42 mg/L respectivamente. 3. Con las dosis utilizadas en la práctica clínica habitual, incluyendo aquellos regímenes que utilizan dosis máximas (9 millones de UI/día), y en pacientes sin insuficiencia renal, es difícil alcanzar concentraciones plasmáticas de colistina en la fase de equilibrio estacionario consideradas óptimas (2,5 mg/L). 4. Los niveles plasmáticos de colistina no se asociaron con la curación clínica ni con la mortalidad cruda a día 30 de los pacientes con infecciones por Pseudomonas aeruginosa extremadamente resistente. 5. La monitorización terapéutica de la colistina no tuvo impacto sobre la curación ni la mortalidad cruda a día 30. 6. La monitorización de los niveles plasmáticos de colistina podría ser útil en la prevención de la nefrotoxicidad durante el tratamiento de colistina.

In an era of increasing rates of multidrug resistance and a dry drug-development pipeline for new antimicrobial agents, the polymyxin antibiotics—colistin and polymyxin B—have had a substantial resurgence in their use for treatment of infections caused by Gram-negative bacteria. Polymyxins became clinically available in the 1950s, however, they soon fell out of favour in favor of “less toxic” aminoglycosides and other antipseudomonic drugs. For this reason, the polymyxins were not subjected to the drug development procedures and regulatory scrutiny needed for modern drugs. Despite substantial progress has been made in the study of preclinical and clinical pharmacology of polymyxins, information to guide their clinical use is scarce. In this scenario, the aims of this study were: 1. To determine in a cohort of patients treated with colistin, the incidence and the potential risk factors of colistin-associated nephrotoxicity including colistin plasma levels. 2. To assess the risk factors of 30-day all cause mortality including colistin plasma levels, in a cohort of patients infected by colistin-susceptible extremely drug-resistant (XDR) P. aeruginosa. 3. To assess the impact of colistin therapeutic drug monitoring (TDM) in daily clinical practice. A prospective, non-blinded multicenter study was designed to compare clinical outcomes in patients randomized to standard dosing vs. TDM (dose adjusted based on levels and renal function). The conclusions of the study were: 1. Colistin has a narrow therapeutic window being colistin-induced nephrotoxicity the major dose-limiting adverse effect. 2. Colistin plasma levels are predictive of acute kidney injury (AKI) during treatment. The breakpoints that better predicted AKI were 3.33 mg/L (P < 0.001) on day 7 and 2.42 mg/L (P < 0.001) at the end of treatment. 3. If we accept the target of colistin concentration is 2.5 mg/L, it becomes apparent that this is likely to be unachievable in certain patient populations, specifically in patients with a good renal function. 4. In XDR P. aeruginosa infections, colistin plasma levels were not related to 30-day all case mortality or clinical outcome. 5. Colistin TDM was not related to clinical cure or mortality. 6. In view of the narrow therapeutic window of polymyxins and the relationship between colistin plasma levels and the development of nephrotoxicity, there is a strong rationale for TDM in order to maximize clinical benefits while diminish adverse effects. However, the benefit of this approach should be evaluated in new appropriate prospective research studies.