Tissue inhibitor of metalloproteinases-2 (TIMP-2) e Insulin-like growth factor-binding protein 7 (IGFBP7): Biomarcadores precoces de disfunción renal aguda en el paciente crítico séptico

Abstract

La disfunción renal aguda (DRA) es una enfermedad frecuente en las unidades de cuidados intensivos (UCI), y con frecuencia se asocia a la sepsis. La DRA y la sepsis son factores de riesgo recíprocos. El diagnóstico de DRA ha cambiado en la última década con la aparición de la clasificaciones RIFLE, AKIN y KDIGO. Todas ellas se basan en la creatinina plasmática y la diuresis. Aunque la creatinina sigue siendo el gold-standard para el diagnóstico de DRA, es un biomarcador funcional tardío y no específico. Este hecho ha promovido el estudio de nuevos biomarcadores. Estudios recientes han mostrado que TIMP-2 (Tissue Inhibitor of MetalloProteinases-2) y IGFBP7 (Insulin-like Growth Factor-Binding Protein7) son biomarcadores específicos de daño estructural renal. El índice compuesto [TIMP-2]·[IGFBP7] puede ser analizado con un dispositivo que realiza un análisis cuantitativo mediantes inmunoensayo ELISA en muestras urinarias.

La presente tesis doctoral estableció como hipótesis que los valores elevados de TIMP-2 e IGFBP7 en muestras urinarias predicen la aparición de DRA en pacientes críticos, con o sin sepsis. Se reclutaron 98 pacientes críticos procedentes de áreas de atención aguda en dos hospitales universitarios. Los principales criterios de exclusión fueron: DRA en fase anúrica, enfermedad renal crónica con filtrado glomerular estimado <30 mL/min/1.73m2 y hospitalización previa al ingreso en UCI o en los últimos dos meses.

El hallazgo más importante de nuestro estudio y objetivo principal de esta tesis fue que el índice combinado [TIMP-2]·[IGFBP7] predecía la DRA en las primeras 12 horas de ingreso en pacientes críticos, independientemente de la presencia concomitante de sepsis. Estos biomarcadores fueron útiles para diferenciar entre aquellos pacientes con o sin DRA, y entre aquellos con DRA leve y DRA grave. El índice [TIMP-2]·[IGFBP7] presentó un patrón incremental para estadios de mayor gravedad de DRA. En nuestro estudio, [TIMP-2]·[IGFBP7] fue capaz de detectar DRA con una AUC de 0,798 (sensibilidad 73,5%, especificidad 71,4%, p<0,0001). Por último, en nuestra cohorte el valor límite de 0,8 ((ng/mL)2/1000) obtenido mediante curva ROC mostró un VPN 100% para el requerimiento de TRR.

Acute kidney injury (AKI) is a frequent disease in intensive care unit (ICU) patients and it is often associated with sepsis. Both AKI and sepsis are reciprocal risk factors. Diagnosis of AKI has changed in the last decade with the advent of RIFLE, AKIN and KDIGO classifications. These tools are based on serum creatinine and diuresis. However, creatinine is a late and non-specific functional AKI biomarker. For this reason much effort is made to discover new AKI biomarkers. A few recent studies have shown that TIMP-2 (Tissue Inhibitor of MetalloProteinases-2) and IGFBP7 (Insulin-like Growth Factor-Binding Protein7) are specific biomarkers of structural renal damage. The [TIMP-2]·[IGFBP7] index can be measured by a sandwich fluorescent quantitative immunoassay adapted to a portable device. The hypothesis of this doctoral thesis was that TIMP-2 and IGFBP7 in urine predict AKI in septic and non-septic critically ill patients. The study prospectively recruited 98 adult critically ill patients admitted from acute care areas in two university hospitals. The main exclusion criteria were: established anuric AKI; pre-existing chronic kidney disease with estimated glomerular filtration rate <30 mL/min/1.73m2; current admission in a ward or two month prior to ICU admission. The results of the study confirmed our hypothesis. The composite [TIMP-2]·[IGFBP7] index predicted AKI in the first 12 hours of ICU admission in critically ill patients both septic and non-septic, otherwise free of common AKI risk factors. These biomarkers were useful to differentiate between patients with or without AKI, or those with mild vs. moderate to severe AKI. Furthermore, [TIMP-2]·[IGFBP7] values showed an increasing pattern at any stage of renal function deterioration. In our study, [TIMP-2]·[IGFBP7] was able to detect AKI with an AUC ROC value of 0.798 (sensitivity 73.5%, specificity 71.4%, p<0.0001). Besides, index values below 0.8 ((ng/mL)2/1000) in the first 12 hours of ICU admission ruled out the need for RRT in our cohort (negative predictive value 100%).