Synthesis, kinetic control and properties engineering of cerium oxide nanoparticles for biomedical applications

Abstract

La presente Tesis Doctoral es un fruto de colaboración entre el Instituto Catalán de Nanociencia y Nanotecnología (ICN2) y el Hospital Clínic de Barcelona, implicados en el proyecto “Marató TV3 2012”, con el objetivo de utilizar las nanopartículas de óxido de Cerio (CeO2 Nps o “nanoceria”) como una nueva herramienta terapéutica en la regeneración del tejido hepático en las enfermedades del hígado. CeO2NPs son un material inorgánico fascinante, con una gran variedad de aplicaciones y muchas más por llegar. Lo que las hace tan interesantes es su alta capacidad de hacer de buffer de electrones en un entorno oxidante/reductor, gracias a su estructura electrónica incompleta en la capa 4f. Ésto hace posible que presente una habilidad de ser oxidada o reducida, seguida de captura o liberación de oxígeno o especies reactivas de oxígeno (ROS y los radicales libres, tales como OH·). Como consecuencia, nanoceria se comporta como una esponga natural de electrones libres. El desequilibrio de ROS tiene lugar en un gran número de enfermedades humanas. También, la sobreproducción de ROS es crítica en la neurodegeneración. A pesar de la atractiva capacidad antioxidante de CeO2 NPs, una controversia importante, en cuanto a su función biológica, fue descrita en la literatura actual. A lo largo de ésta Tesis, los métodos existentes de síntesis de nanoceria han sido analizados en detalle, cómo también la calidad de los productos obtenidos y los aspectos toxicológicos de ámbos (los procesos y los productos). Éste trabajo de investigación fue enfocado en sobrepasar las problemáticas existentes de la toxicidad de nanoceria (debida a la agregación de nanopartículas, la toxicidad del surfactante o el solvente, o a la contaminación de las muestras con endtoxina) y en diseño de soluciones útiles, con el objetivo de sacar el provecho máximo de las propiedades antioxidantes de CeO2NPs en recerca y aplicaciones biomédicos. Asimismo, el presente trabajo fue centrado en el estudio de las propiedades físico-químicas y bio-quimicas de nanoceria, para optimizar su preparación y tamaño (Capitulo 2), evaluar su reactividad (Capitulo 3), biodistribución (Capitulo 4) y no-toxicidad (Capitulo 2, Anexo 2). Finalmente, la biodistribución de nanoceria y sus efectos sobre los mediadores fibrogénicos e inflamatorios fueron evaluados a nivel molecular y celular, demostrando que la administración de CeO2NPs podría ser de interés terapéutico en enfermedades del hígado (Anexo 3).

The current Doctoral Thesis is the fruit of collaboration between the Catalan Institute of Nanoscience and Nanotechnology (ICN2) and the Hospital Clinic of Barcelona, involved in the project “Marató TV3 2012”, with the objective to apply Cerium oxide nanoparticles (CeO2 NPs) as a new therapeutic tool for tissue regeneration in liver diseases. CeO2NPs is a fascinating inorganic material with many applications and more to come. What makes nanoceria very appealing is its high capacity to buffer electrons from an oxidant/reducing environment due to the unfilled 4f electronic structure. This is due to its easy ability of being oxidized and reduced, followed by the capture or release of oxygen or reactive oxygen species (ROS and free radicals as OH·). As a result, nanoceria behaves as a natural electron sponge. Note that ROS disbalance takes place in an enormous number of human diseases. Also, the overproduction of ROS is critical in neurodegeneration. Despite the appealing redox catalytic capacity of CeO2 NPs, an important controversy upon biological effects of CeO2 has been numerously reported. During this Thesis, the existent methods of nanoceria preparation have been analyzed in detail, as well as the quality of the obtained products and the toxicological aspects of both (the processes and the products). This Doctoral research has been focused in overtaking the existent problematics of the nanoceria toxicity (due to aggregation of NPs, toxic surfactant or solvent, or contamination with endotoxin) and offering suitable solutions, in order to take full advantage of the antioxidant CeO2NPs properties in biomedical research and applications. Thus, the current work has been focused on the study of physicochemical and biochemical properties of CeO2 NPs, to optimize the preparation methods and the obtained product, in an environmentally-friendly way (Chapter 2, Annex 2). The optimization of the NPs size and monodispersity (Chapter 2); as well as the evaluation of the correspondent antioxidant activity (Chapter 3) were also performed. Finally, the in-vivo biodistribution study of CeO2 NPs, as well as their effects on inflammatory and fibrogenic mediators were evaluated at molecular and cellular level, demonstrating that administration of CeO2 NPs could be of therapeutic value in liver diseases (Annex 3).