Estudio del potencial genotóxico del E-5842, un fármaco experimental antipsicótico con afinidad por el receptor sigma, y del mecanismo de inducción de eritrocitos micronucleados en ratón mediante hipotermia

Abstract

Los productos farmacéuticos son una herramienta esencial en la práctica médica actual, con aplicaciones en el tratamiento y prevención de numerosas patologías humanas. Su utilización se fundamenta sobre el principio básico que han de presentar una relación favorable entre beneficio y riesgo. En este sentido, las posibles ventajas que el paciente pueda obtener de la utilización de un determinado fármaco han de compensar el potencial riesgo de sufrir algún tipo de efecto adverso derivado de su uso.<br/>Los ensayos preclínicos de seguridad juegan un papel fundamental en el proceso de valoración de la capacidad de un fármaco para causar efectos adversos. La realización de estos ensayos, que precede y continúa en paralelo a la realización de los ensayos clínicos en humanos, constituye la primera línea de protección frente a la posible inducción de efectos adversos en humanos. La valoración del potencial genotóxico forma parte de este proceso, y es un componente esencial debido a las potenciales consecuencias adversas que para la salud humana se pueden derivar de la exposición a un agente genotóxico, en cuanto a la inducción de efectos hereditarios y cáncer.<br/>En esta Tesis Doctoral se presenta una serie de estudios dirigidos a evaluar el potencial genotóxico de un grupo de cuatro fármacos experimentales con afinidad por el receptor &#963;1, pertenecientes a la clase química de las feniltetrahidropiridinil butilazolinas. Para ello, y de acuerdo con las vigentes normativas reguladoras, los fármacos fueron evaluados mediante la realización de una batería de ensayos in vitro e in vivo de genotoxicidad. Los fármacos experimentales evaluados se identifican como los compuestos A, B, C y E-5842. Se presentan, asimismo, los resultados obtenidos al profundizar en la valoración del potencial genotóxico in vivo del fármaco experimental antipsicótico E-5842, que presentó un resultado positivo en el ensayo in vivo de micronúcleos en eritrocitos de médula ósea de ratón. En estas investigaciones se ha estudiado el posible papel del receptor &#963;1 en la inducción de condiciones de hipotermia asociadas a incrementos en la formación de micronúcleos en eritrocitos de ratón, así como el posible mecanismo subyacente a la inducción de micronúcleos bajo condiciones de temperatura corporal disminuida.<br/>Los resultados obtenidos en los ensayos de genotoxicidad realizados muestran que los fármacos experimentales E-5842, A, B y C carecen de potencial genotóxico, e indican que los ligandos para el receptor &#963;1 derivados de la feniltetrahidropiridinil butilazolina no parecen presentar, como clase química, riesgo de potencial genotóxico. El receptor &#963;1 no está implicado en la inducción de condiciones de hipotermia intensa y duradera asociadas a la formación de micronúcleos, lo que descarta la posible existencia de un efecto de clase para este tipo de compuestos en el ensayo de micronúcleos en roedor. Asimismo, nuestros resultados contribuyen al conocimiento sobre los mecanismos subyacentes a la formación de micronúcleos en médula ósea de ratón bajo condiciones de hipotermia, en cuanto que aportan evidencias experimentales que indican que éstos no se producen como consecuencia de una estimulación de la eritropoyesis, y refuerzan la hipótesis de un posible origen aneugénico.

Pharmaceutical compounds are a basic tool in current medical practice, with applications in the treatment and prevention of several human pathologies. Their use is based on the basic principle that they have to show a favourable risk-benefit ratio. To this respect, the possible advantages that the patient could obtain from the use of a given pharmaceutical compound should outweigh the potential risk of suffering any adverse effect from its use.<br/>Preclinical safety studies play a major role in the assessment of the potential of a pharmaceutical compound to produce adverse effects. The conduct of these assays, which both precede an run in parallel to the conduct of clinical human assays, represent the first line of defence in front of the possible induction of adverse effects in humans. The assessment of genotoxic potential forms part of this process being a relevant component of it, due to the potential adverse consequences that for human health can be derived from the exposure to a genotoxic agent, in terms of the induction of hereditary effects and cancer.<br/>In this Doctoral Thesis we present a series of studies aiming to assess the genotoxic potential of four experimental pharmaceutical compounds with affinity for the &#963;1 receptor belonging to the phenyltetrahydropyridinyl butylazole chemical class. According to current regulatory requirements, these pharmaceutical compounds were assessed by means of a battery of in vitro and in vivo genotoxicity assays. Tested pharmaceutical compounds were identified as compounds A, B, C and E-5842. We also present the results obtained when further assessing the in vivo genotoxic potential of the experimental antipsychotic compound E-5842, which showed a positive result in the in vivo micronucleus assay in mice bone marrow erythrocytes. In these investigations, the role of the &#963;1 receptor in the induction of hypothermic conditions associated to increased formation of micronucleated erythrocytes in mice, as well as the possible underlying mechanism to the induction of micronuclei under conditions of decreased body temperature as also assessed.<br/>The results obtained in the conducted genotoxicity assays show that the experimental pharmaceutical compounds E-5842, A, B and C lack genotoxic potential, and indicate that phenyltetrahydropyridinyl butylazole derived &#963;1 receptor ligands do not seem to show, as a chemical class, risk for genotoxic potential. The &#963;1 receptor is not involved in the induction of marked and long lasting hypothermic conditions associated to formation of micronucleus, ruling out the possible existence of a class effect for this type of compounds in the rodent micronucleus assay. Our results also contribute to the knowledge of the underlying mechanism of micronucleus formation in mice bone marrow under hypothermic conditions, bringing forward experimental evidence showing that they are not formed as consequence of stimulation of erythropoiesis, thus supporting the hypothesis of a possible aneugenic origin.