Epidemiología y optimización del manejo clínico de la candidemia: Resultados de un estudio poblacional en España

Abstract

La candidemia es una de las manifestaciones clínicas más frecuentes de la infección fúngica invasora, con una incidencia globalmente superior a la aspergilosis y una elevada morbi-mortalidad asociada. El colectivo de pacientes susceptibles para desarrollar esta infección es amplio y heterogéneo, siendo especialmente vulnerables los pacientes afectos de una enfermedad neoplásica, aquellos ingresados en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCIs) y la población neonatal. Sin embargo, la candidemia es una infección en constante evolución, cuyos cambios epidemiológicos se relacionan estrechamente con las prácticas sanitarias. Por ello, conocer su epidemiología, la distribución de especies de Candida y el patrón de resistencia a los diferentes antifúngicos en cada zona geográfica es fundamental para guiar la selección de un tratamiento empírico adecuado y mejorar así el pronóstico de los pacientes. En este contexto clínico, a principios de la década del año 2010, aún existían en España lagunas de conocimiento a nivel epidemiológico, microbiológico y clínico-terapéutico sobre el manejo de la candidemia. Por este motivo, entre mayo del año 2010 y abril del 2011 se realizó el primer estudio poblacional nacional (estudio CANDIPOP) que pretendía resolver estas cuestiones a partir de la información obtenida en cinco grandes áreas metropolitanas: Barcelona, Bilbao, Madrid, Sevilla y Valencia. La presente tesis doctoral “Epidemiología y optimización del manejo clínico de la candidemia: Resultados de un estudio poblacional en España”, escrita como un compendio de 4 publicaciones muestra los principales resultados del estudio CANDIPOP. El primer artículo, “Epidemiology and predictive factors for early and late mortality in Candida bloodstream infections: a population-based surveillance in Spain” proporciona una perspectiva global del problema y una estimación de la incidencia de la candidemia en nuestro entorno geográfico. En resumen, la incidencia poblacional de candidemia fue de 8,1 casos/100.000 habitantes/año y las especies predominantes fueron Candida albicans (45,4%), C. parapsilosis (24,9%) y C. glabrata (13,4%). La sensibilidad global a fluconazol fue del 79%. La mortalidad acumulada a los 7 y 30 días fue del 12,8% y del 30,6%, respectivamente. En el análisis multivariado se observó que el inicio de un tratamiento antifúngico adecuado en las primeras 48 horas (OR 0,51, IC95% 0,27–0,95) y la retirada precoz del catéter venoso central (OR 0,43, IC95% 0,21–0,87) estaban asociados con una menor mortalidad a los 7 días. En contraposición, la mortalidad tardía (8-30 días) estaba asociada principalmente con las comorbilidades propias del paciente y con una presentación clínica grave de la infección. Los artículos segundo y tercero, “Impact of therapeutic strategies on the prognosis of candidemia in the intensive care unit “ y “Epidemiology and outcome of candidaemia in patients with oncological and haematological malignancies: results from a population-based surveillance in Spain” se centran en dos subpoblaciones de alto riesgo para desarrollar un episodio de candidemia, como son los enfermos adultos ingresados en las UCIs y los pacientes con una neoplasia oncohematológica de base. El objetivo de ambos trabajos es proporcionar nuevos conocimientos que permitan optimizar las estrategias terapéuticas en grupos poblacionales con características propias diferenciales. Finalmente, el cuarto artículo, “Propensity score analysis of the role of initial antifungal therapy in the outcome of Candida glabrata bloodstream infections”, evalúa la eficacia de fluconazol en comparación con las equinocandinas y/o anfotericina B liposomal como tratamiento inicial de la candidemia por C. glabrata. Los resultados de este análisis muestran que el tratamiento inicial con fluconazol no se asocia con un peor pronóstico de los pacientes (OR para mortalidad a los 14 días: 1,16, IC95% 0,22-6,17 y OR para fracaso terapéutico: 0,83, IC95% 0,27-2,61). Estos datos sugieren que en contextos epidemiológicos con una baja tasa de resistencias a fluconazol, este antifúngico aún podría ser una opción razonable como tratamiento empírico de la candidemia, antes de tener la identificación de especie y descartar la posibilidad de una infección por C. glabrata.

Candidaemia is one of the most common manifestations of invasive fungal infection, with an incidence higher than aspergillosis and significant morbidity and mortality. A large and heterogeneous group of patients is susceptible to develop this infection, being especially vulnerable those with neoplastic diseases, those admitted to intensive care units (ICUs), and the neonatal population. However, candidaemia is an evolving disease, whose epidemiological changes are closely related to healthcare practices. Therefore, a basic knowledge of its epidemiology, the distribution of Candida species and the antifungal susceptibility pattern of each geographical region is essential to guide the selection of adequate empirical treatment and, ultimately, to improve the patients’ prognosis. In this clinical scenario, in early 2010, updated information regarding the epidemiology of candidaemia, the microbiological features of the isolated species, and basic clinical and therapeutic information about the management of this condition was still lacking in Spain. Hence, between May 2010 and April 2011 the first national population-based study (CANDIPOP) was conducted in 5 of the largest metropolitan areas of Spain (Barcelona, Bilbao, Madrid, Seville, and Valencia), with the aim of filling these local gaps of uncertainty. This thesis, “Epidemiology and optimization of the clinical management of candidaemia: Results of a population-based study in Spain”, written as a compendium of 4 publications, attempts to show the main results of the CANDIPOP study. The first article, “Epidemiology and predictive factors for early and late mortality in Candida bloodstream infections: a population-based surveillance in Spain” offers an updated, general overview of this infection and estimates the incidence of candidaemia in Spain. Briefly, the annual incidence of candidaemia was 8.1 cases/100 000 inhabitants and the predominant Candida species were Candida albicans (45.4%), C. parapsilosis (24.9%), and C. glabrata (13.4%). Overall, 79% of Candida isolates were susceptible to fluconazole. Cumulative mortality at 7 and 30 days after the first episode of candidaemia was 12.8% and 30.6%, respectively. Multivariate analysis showed that therapeutic measures within the first 48 hours might improve 7-day mortality: antifungal treatment (OR 0.51, 95%CI 0.27-0.95) and central venous catheter removal (OR 0.43, 95%CI 0.21-0.87). Conversely, predictors of late death (8-30 days) were mainly related to the patients’ comorbid status and infection severity at onset. The second and third articles, “Impact of therapeutic strategies on the prognosis of candidemia in the intensive care unit“ and “Epidemiology and outcome of candidaemia in patients with oncological and haematological malignancies: results from a population-based surveillance in Spain” focus on two populations at high risk for developing an episode of candidaemia: adult patients admitted to ICUs and patients with oncological and haematological malignancies. The main objective of these publications was to provide further information that would allow physicians to optimise therapeutic strategies in patients who have some differential characteristics. Finally, the fourth article, “Propensity score analysis of the role of initial antifungal therapy in the outcome of Candida glabrata bloodstream infections”, aimed to evaluate whether the choice of initial antifungal treatment (fluconazole vs. echinocandins or liposomal amphotericin B-based regimens) has an impact on the outcome of candidaemia caused by C. glabrata. Our results show that initial use of fluconazole is not associated with an unfavourable evolution (adjusted OR for 14-day mortality: 1.16, 95%CI 0.22-6.17; adjusted OR for treatment failure: 0.83, 95%CI 0.27-2.61). These data suggest that in settings with low rates of fluconazole-resistant strains, this agent may be still a reasonable option for treating stable patients with candidaemia before the Candida species is identified.