Valor predictiu de les cèl·lules NK en l’evolució de la neoplàsia intraepitelial cervical grau 2

Abstract

La Neoplàsia Intraepitelial Cervical (CIN) és una lesió precursora del càncer de cèrvix amb una història natural ben coneguda que s’inicia a partir de la infecció pel virus del papil·loma humà (VPH). Existeixen múltiples cofactors que poden modular la capacitat de regressió/progressió espontània la CIN. Malauradament encara que no es coneixen factors predictors clínicament útils per poder predir la seva evolució. El CIN2 és una entitat intermèdia entre el CIN1 i el CIN3 amb unes taxes de regressió espontània del 40-60% i de progressió del 10-20% descrites a la literatura. El maneig habitual de les lesions de CIN2 és la conització, però les actuals guies americanes (ASCCP) i Espanyoles (SEGO) proposen un maneig conservador i seguiment de les lesions de CIN2 en pacients joves i seleccionades, per evitar els efectes secundaris de la conització. Per tal de poder identificar marcadors que ens puguin predir l’evolució de les lesions de CIN2, es proposa estudiar el sistema immunitari, concretament les cèl·lules NK. Les cèl·lules NK es troben a sang perifèrica i tenen la capacitat d’eliminar cèl·lules tumorals o infectades les quals han perdut, en condicions patològiques, l’expressió de les molècules del Complex Major d’Histocompatibilitat de classe I (MHC I) que evitarien l’activació de la resposta immunològica de les cèl·lules T. La hipòtesis de treball és que una pitjor funcionalitat de les cèl·lules NK, analitzada a través de un menor percentatge d’expressió de receptors de les cèl·lules NK, podria disminuir la capacitat de regressió espontània de les lesions de CIN2. Entre desembre de 2011 i octubre de 2013 s’han inclòs les pacients amb diagnòstic histològic de CIN2, majors de 18 anys que acceptaven realitzar una maneig conservador amb controls cada 4 mesos durant 2 anys. La colposcòpia no satisfactòria i el tractament immunosupressor eren criteris d’exclusió. A totes les pacients s’han quantificat les cèl·lules NK, s’han estudiat les serologies (VIH, Herpes 2, VHB, VHC, Lues i Clamídia), la citologia prèvia al diagnòstic, el genotipat del VPH i els factors socio-demogràfics. La regressió total s’ha definit com la pacient que posterior a 2 anys presenta les 2 últmes citologies normals i no s’evidencia lesió colposcòpica, la regressió parcial si presenta biòpsia de CIN1, persistència biòpsia de CIN2 i progressió si en qualsevol moment durant el seguiment presenta una biòpsia de CIN3. L’edat mitjana de les 105 pacients incloses era de 30,5 anys (rang 18-56), 54,3% eren fumadores i un 74,3% nul·lípares. En global es pot parlar d’una taxa de curació del 44%, una taxa de regressió parcial del 21,5%, una taxa de persistència del 11,8% i una taxa de progressió del 22,6% posterior a 2 anys de seguiment. Sabent que la infecció del CMV s’associa a canvis en la distribució d’expressió dels receptors de les cèl·lules NK, s’ha demostrat que aquest canvi, concretament l’expressió del receptor activador NKG2C podria ajudar a predir l’evolució de les lesions de les pacients amb CIN2. En l’anàlisis dels cofactors, la clamídia [OR: 19,1 (95% IC: 1,9-189,7)], el VPH16 [OR: 5,9 (95% IC: 1,7-14,6)], i la citologia prèvia de HSIL [OR: 4,8 (95% IC: 1,7-13,7)], han demostrat ser factors predictors de CIN2+ en el model multivariant [ASC (area sota la corba): 0,829 (95% IC: 0,744-0,913)]. Per tant les altes taxes de regressió del CIN2 suporten el maneig conservador en pacients seleccionades. L’estudi de marcadors predictors de l’evolució del CIN2 pot ajudar a individualitzar millor el maneig i evitar contizacions innecessaries.

Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN) is a precursor lesion of cervical cancer with a well-known natural history that starts from an infection caused by the human papillomavirus (HPV). There are multiple cofactors that can modulate the capacity of spontaneous CIN regression or progression. Unfortunately, there are no predictive factors regarding the evolution of CIN2 that could be used clinically to individualize the appropriate treatment and follow-up. The CIN2 is an intermediate state between CIN1 and CIN3 with spotaneous regression rates of 40-60% and progression rate of 10-20% described in the literature. Althought conization is the usual management of CIN2 lesions, current American (ASCCP) and Spanish (SEGO) guidelines propose conservative management in young and selected patients to avoid their over-treatment. NK cells (natural killer cells), involved in the innate immune response, could be related with this capacity of CIN2 to regress spontaneously. In order to identify markers that can predict the CIN2 evolution, aims to study the immune system, specifically Natural Killer cells. NK cells found in peripheral blood have the ability to remove infected or tumor cells wich have lost the expression of major histocompatibility complex class I (MHC I) in pathological conditions, that would prevent the activation of T cells’ immune response. Our hypothesis is that a deterioration of the NK functionality, analysed through a lower percentatge of NK cells receptors expression, could consequently decrease the capacity of CIN2 spontaneously regression. Between December 2011 and October 2013, patients with histological diagnosis of CIN-2 cervical biopsy, older than 18 years old, who agreed to follow up every 4 months for at least 2 years, were prospectively recruited. Unsatisfactory colposcopy and immunosuppressive treatment were considered exclusion criteria. NK cells, serologies (HIV, Herpes 2, HBV, HCV, Chlamydia trachomatis and Lues), previous abnormal cytology, genotyping of high-risk HPV and epidemiological features were reported at baseline in all women included. Total regression was defined as two consecutive negative cytologies and no evidence of colposcopic lesions, partial regression if final biopsy showed CIN1, persistence when biopsy showed CIN2, and progression if a CIN3 biopsy was detected at any time during follow-up. The mean age of 105 patients included was 30.5 years (range, 18-56), 54.3% were smokers and 74.3% were nulliparous. Overall, the rate of spontaneous total regression at 2 years of follow-up was 44%, 21.5% presented partiral regression, 11.8% had persistent disease, while 7.8% progressed. Knowing that CMV infection is associated with redistribution of NK cells receptors, particularly NKG2C expression, this study showed that this change could help predict the evolution of CIN2 lesions. As well as, chlamydia immunity [OR: 19.1 (95% CI 1.9 to 189.7)], VPH16 infection [OR 5.9 (95% CI 1.7 to 14.6)] and previous HSIL cytology [OR 4.8 (95% CI 1.7 to 13.7)], were statistically associated with non-regression (CIN2+) in the multivariate model [ASC (area under the curve): 0.829 (95% CI 0.744 to 0.913)]. The high regression rate of CIN2 supports clinical observation in selected patients. Study of biomarkers predicting CIN2 evolution would have a great clinical value and could reduce unnecessary cone excision.