Identificación de genes de susceptibilidad en esclerosis múltiple. Descripción clínica y análisis genético de una extensa familia de etnia gitana (Estudio EMGypsy)

Abstract

Multiple sclerosis is a chronic disease of the central nervous system which has an unknown aetiology and an autoimmune mechanism. Two pathogenic processes, inflammation and neurodegeneration, converge causing a progressive disorder with a high degree of both physical and cognitive disability. The disease is the most frequent cause of non-traumatic neurological disability in the young adult population in the Western world. Epidemiological and natural history studies show that there is a genetic susceptibility to the disease upon which a number of environmental factors act, generating an imbalance in the immune system that eventually produces a central nervous system attack with the consequent manifestation of the characteristic signs and symptoms of the disease. However, the inherited aspect of the disease has yet to be completely elucidated, suggesting that the genetic burden is probably hidden in the form of a rare variant inside a family cluster or as an epigenetic factor that is responsible for regulating the expression of genes at the disease onset. In this doctoral thesis a large Romani family with an inherited form of multiple sclerosis has been studied clinically and genetically. The high number of affected members, the presence of several clinical forms and the ethnic characteristics of the family (with considerable inbreeding and a consequently high level of homozygosity) make it an exceptional, isolated population for the study of new genetic substrates associated with the disease. The results of this doctoral thesis reveal certain genetic variants, some of which have not been previously described, are significantly more frequent in the family members with MS than in unaffected subjects, suggesting that there are several candidate genes involved in the development of the disease in this particular family

La esclerosis múltiple es una enfermedad crónica del sistema nervioso central, de etiología desconocida y mecanismo autoinmune en la que dos procesos patogénicos, la inflamación y la neurodegeneración, confluyen originando un trastorno de curso progresivo con un alto grado de discapacidad tanto física como cognitiva. Es la causa más frecuente de discapacidad neurológica de origen no traumático en la población adulta joven del mundo occidental. Estudios epidemiológicos y de historia natural demuestran que existe una susceptibilidad genética de base sobre la cual actuarían una serie de factores ambientales que generarían un desequilibrio del sistema inmune que producirá la afectación del sistema nervioso central con la consecuente manifestación de los signos y síntomas característicos de la enfermedad. Sin embargo, hasta ahora no se ha podido demostrar toda la heredabilidad que comporta la esclerosis múltiple lo cual nos indica que probablemente dicha carga genética se encuentra oculta en forma de una variante rara dentro de un clúster familiar o en forma de factores epigenéticos encargados de regular la expresión de los genes determinantes en la aparición de la enfermedad. Mediante este trabajo de tesis doctoral se ha estudiado, tanto clínicamente como genéticamente, a una extensa familia de etnia gitana con una forma hereditaria de esclerosis múltiple. El elevado número de miembros afectados, la presencia de varias formas clínicas y las características étnicas de la familia (una alta endogamia y, por tanto, una elevada homocigosis dentro de la misma), la convierten en una población aislada excepcional para el estudio de nuevos sustratos genéticos asociados a la enfermedad. Los resultados de esta tesis han permitido identificar ciertas variantes genéticas, algunas de ellas no descritas previamente, de forma significativamente más elevada entre los sujetos de la familia afectados de esclerosis múltiple en comparación a los no afectados, sugiriendo la existencia de varios genes candidatos implicados en el desarrollo de la enfermedad en esta familia concreta