Evaluación del perfil hormonal en pacientes con cáncer de mama precoz sometidas a hormonoterapia adyuvante

Abstract

La presente tesis se basa en el subestudio SOFT-EST, que se realizó en el marco de un ensayo clínico fase III adyuvante internacional para pacientes premenopáusicas con cáncer de mama (CM) precoz receptor hormonal positivo (estudio SOFT). En el estudio SOFT las pacientes eran randomizadas a 5 años de tratamiento con tamoxifeno, tamoxifeno + Supresión de la Función Ovárica (SFO); o SFO + exemestano. La SFO podía efectuarse mediante análogos de las gonadotropinas (aGnRH), ooforectomía o irradiación ovárica. Las pacientes debían recibir cirugía adecuada sobre la mama en los 3 meses previos a la randomización en el caso de no que fueran candidatas a quimioterapia (QT) adyuvante según el investigador. En caso de haberse indicado QT, se permitía la inclusión de las pacientes, aun en ausencia de menstruaciones, siempre que se demostraran niveles de estradiol (E2) en el rango de la premenopausia en base al laboratorio local. En pacientes con QT previa se permitía la randomización hasta 8 meses después de haber finalizado ésta, para permitir la recuperación de la función ovárica. El subestudio SOFT-EST se llevó a cabo en un subgrupo de pacientes del estudio SOFT que habían sido randomizadas a SFO, ya fuera con tamoxifeno o triptorelina, y que habían escogido los aGnRH como método de castración. Los objetivos de este primer análisis a 12 meses fueron describir los niveles de E2, estrona (E1),sulfato de estrona (E1S), FSH y LH de forma basal y a los 3, 6 y 12 meses en cada grupo de tratamiento, investigar la posible existencia de un subgrupo de pacientes con supresión estrogénica subóptima en el brazo de exemestano+triptorelina, así como los factores clínicos basales relacionados con el desarrollo de ésta. Se definió como supresión estrogénico subóptima la detección de E2 >2.72 pg/mL en ≥ 1 muestra post-basal. Los estrógenos se midieron centralmente mediante GC-MS/MS debido a su alta sensibilidad y especificidad. En total 116 pacientes (exemestano/tamoxifen=86/30; edad mediana 44 años, mediana de E2: 51, 55% QT previa) iniciaron triptorelina y tuvieron 1 o más muestras analizadas. A pesar de cumplir con los criterios de elegibilidad, se observó que 56% de las pacientes con QT previa presentaban niveles basales de E2 por GC-MSMS compatibles con postmenopausia. En el grupo tratado con exemestano+triptorelina las reducciones medianas de E2, E1 y E1S con respecto a sendos valores basales fueron >95% en todos los puntos de tiempo testados y significativamente mayores a las obtenidas con tamoxifeno+triptorelina. En este mismo brazo de tratamiento 25%, 24% y 17% de las pacientes presentaron niveles de E2 >2.72 pg/mL a los 3, 6 y 12 meses, respectivamente. Los factores basales relacionados con supresión estrogénica subóptima fueron niveles bajos de gonadotropinas (p<0.01 para ambas), obesidad (p=0.05) y no QT previa (p=0.06). FSH y LH presentaron una reducción significativa en ambos brazos de tratamiento, pero la reducción de la FSH fue significativamente menor y la de LH, mayor, con exemestano+triptorelina. Se concluye que la mayoría de pacientes pre-menopáusicas con CM sometidas a tratamiento adyuvante con exemestano+triptorelinapresentan una supresión estrogénica profunda y persistente, similar a la reportada en pacientes post-menopáusicas. Sin embargo, ≥17% de pacientes en cada punto de tiempo post-tratamiento presentaron un nivel de E2 superior al pre-especificado. La relativa elevación de la FSH observada con triptorelina+exemestane, y no con triptorelina- tamoxifeno, podría explicar la supresión estrogénica subóptima con el inhibidor de la aromatasa. El próximo análisis del estudio SOFT-EST, con datos a 4 años, permitirá estudiar mejor la dinámica de la evolución hormonal a nivel individual, el papel de la FSH como posible marcador subrogado de supresión estrogénica subóptima y el impacto de ésta en la supervivencia libre de enfermedad

This thesis is based on the so-called SOFT-EST sub-study, which was performed in the context of a international phase III clinical trial of adjuvant treatment for premenopausal patients with hormone receptor positive breast cancer, the study SOFT. In the SOFT trial the patients were randomized to 5 years of treatment with tamoxifen, tamoxifen + ovarian function suppression (OFS) or OFS + exemestane. OFS could be obtained by means of GnRH analogs, oophorectomy or ovarian radiation. To be elegible, patients should have received breast surgery in the 3 previous months if adjuvant chemotherapy was not indicated by the investigator. By the contrary, if chemotherapy had been delivered the patients could be randomized, even without presence of menses, provided that estradiol (E2) levels were within the premenopausal range as measured locally. In these patients with prior chemotherapy randomization could be done until 8 months of chemotherapy ending, to allow ovarian recovery. The SOFT-EST sub-study were carried on in a subgroup of patients of SOFT trial that had been randomized to OFS, either with exemestane or tamoxifen, and had chosen GnRH analogs,as castration method. The objectives of this first analysis at 12 months were: to describe E2, estrone (E1),estrone sulphate (E1S), FSH, and LH levels at baseline and at 3. 6 and 12 months in each treatment group, to assess if exists a group suboptimally suppressed with exemestane+triptorelin, and to study the baseline factors associated to this suboptimal suppression. Estrogen suboptimal suppression was defined as E2 levels >2.72 pg/mL in ≥ 1 post-basal sample. Serum estrogens were centrally measured with GC/MS/MS due to its high specificity and sensitivity.

One hundred sixteen patients ((exemestane/tamoxifen=86/30; median age 44, median E2: 51, 55% prior chemotherapy) started triptorelin and had ≥ 1 sample drawn. In spite of fulfilling the elegibility criteria, 56% of the patients with prior chemotherapy were found to have central baseline E2 values in the postmenopausal range. With exemestane+triptorelin, median reductions from baseline for E2, E1 and E1S were >95% at all time-points, and significantly greater than with tamoxifen+triptorelin. 25%, 24% and 17% of exemestane+triptorelin treated patients had E2 levels >2.72 pg/mL at 3, 6 and 12 months, respectively. Baseline factors related to suboptimal estrogen suppression were lower FSH and LH (p<0.01 for both), obesity (p=0.05) and no prior chemotherapy (p=0.06). FSH and LH showed a significant reduction in both treatment arms, but FSH reduction was significantly lower and LH significantly higher in exemestane+triptorelin group compared to tamoxifen+triptorelina group. We conclude that most premenopausal breast cancer patients receiving adjuvant exemestane+triptorelin show profound and persistent estrogen suppression, similar to those reported in postmenopausal women. However, ≥ 17% at each timepoint had E2 levels above the pre-especified threshold. The FSH rise observed with triptorelin+exemestane, and not with tamoxifen+triptorelin may be on the bases of the observed suboptimal suppression with the aromatase inhibitor. The next SOFT-EST analysis, with 4-year data, will allow us to know better the hormone dynamics at the individual level, the role of FSH as potential surrogate marker for estrogen suboptimal suppression and the impact of this latter in patients’ outcome