Enfermedad ósea en el paciente renal: avances epidemiológicos y diagnósticos

Abstract

El tema de la presente tesis es el desarrollo de la enfermedad mineral ósea (EMO) en la enfermedad renal crónica (ERC), atendiendo a dos puntos importantes para su estudio: • La epidemiología de las fracturas en la población renal y las consideraciones a tener en cuenta con el análisis de riesgos competitivos. • El establecimiento del riesgo de fractura en la población trasplantada renal, con técnicas diagnósticas que van más allá de las clásicamente aplicadas, ya que éstas pueden no determinar correctamente la salud ósea de los pacientes renales y el consecuente riesgo de fractura.

Epidemiología de las fracturas en la enfermedad renal crónica Realizamos un primer estudio de cohortes poblacional retrospectivo en el que se analizó el exceso de riesgo de muerte y de fractura de cadera entre la población ERC de una muestra representativa de 873.073 personas en Catalunya, tanto con un modelo de regresión de Cox, como teniendo en cuenta el riesgo competitivo con la muerte del paciente. Este estudió se llevó a cabo mediante el cruce de la base de datos SIDIAPQ (Sistema d´Informació per al Desenvolupament de l´Investigació en Atenció Primaria), de donde se obtuvieron datos sociodemográficos y clínicos (incluyendo los códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades para identificar la población con ERC), con el Registro de Admisiones Hospitalarias catalán y el Registro Nacional de Mortalidad. Demostramos que los sujetos con ERC (32.934) presentaban un 70% más de riesgo de mortalidad ajustado por edad y sexo que la población general y también mayor riesgo de fractura de cadera. Con un modelo estadístico que tiene en cuenta la diferencia en mortalidad entre los dos grupos (modelo de Fine y Gray), la ERC se asoció con un 17% de exceso de riesgo de fractura de cadera ajustado por edad y sexo, mientras que en el modelo tradicional de Cox, que no tiene en cuenta el riesgo competitivo con la muerte del paciente, este riesgo era de un 19%. Esto supone una sobreestimación relativa del riesgo de fractura de cadera de un 10.5%. Los pacientes jóvenes con ERC (< 65 años) presentaron el riesgo de mortalidad (Hazard Ratio (HR) 3.35 [Intervalo de confianza (IC) 95%, 2.80-4.01] y de fractura de cadera (HR 2.26 [IC 95%, 1.11–4.56]) más elevado en comparación con la población general.

Estudio de la enfermedad mineral-ósea en una cohorte de trasplantados renales de larga evolución En el segundo estudio, analizamos la salud ósea de una cohorte de pacientes trasplantados renales de larga evolución atendiendo a diferentes características del hueso que contribuyen a la fuerza ósea, como son la densidad mineral ósea (DMO), la microarquitectura trabecular medida por el score trabecular óseo (STO), y las propiedades mecánicas del hueso medidas in vivo mediante microindentación ósea. Desarrollamos un estudio caso-control en el que los casos estaban formados por pacientes TR de más de diez años de evolución (n=40), y los controles correspondían a sujetos sanos sin enfermedad renal u otra relevante para la salud ósea (n=94). A pesar de una buena función renal (creatinina 1.5 ± 0.6 mg/dl), los pacientes TR presentaban una alta prevalencia de hiperparatiroidismo secundario (parathormona >100 ng/ml) y deficiencia de vitamina D (20 pg/ml). La DMO fue más baja en los pacientes trasplantados en los tres puntos analizados: columna lumbar (0.925 ± 0.15 vs. 0.982 ± 0.14; p=0.025), cadera total (0.792 ± 0.14 vs. 0.902 ± 0.13; p<0.001) y cuello femoral (0.667 ± 0.13 vs. 0.775 ± 0.12; p<0.001) que en los controles sanos, mientras que el STO (1.21 ± 0.14 vs. 1.3 ± 0.15; p=0.072) y la calidad tisular ósea medida por microindentación, fue comparable en ambos grupos (79.1 ± 7.7 vs. 82.9 ± 7.8; p=0.145). En términos generales, los resultados obtenidos mostraron la práctica completa normalización ósea en el postrasplante tardío, a pesar de que los valores de DMO eran inferiores a los de los controles sanos.

In the present thesis, we developed the issue about bone and mineral disease related to chronic kidney disease (CKD), focusing in tow principal topics: • The epidemiology of hip fractures among CKD patients and the special consideration with the competing risks analysis. • The bone health assessment in long-term kidney transplant (KT) patients attending to different bone properties.

Epidemiology of hip fractures in the setting of chronic kidney disease We performed a population-based cohort study in 873.073 patients in Catalonia, Spain, using a Primary Care database linked to Admission Hospital Registries and Mortality Registry. CKD diagnoses were extracted from International Code Disease 10 (ICD-10) registries found in the database, with a total CKD population of 32.934 subjects. We described the mortality as well as the attributable excess risk of hip fractures associated with CKD at the community level, both without and after accounting for a competing risk with death. We demonstrate that CKD is associated with an age and gender-adjusted 70% increased mortality, and with an increased risk of hip fracture. Fine and Gray models, which accounted for a differential mortality between groups (competing risk with death), showed an age and gender-adjusted 17% hip fracture excess risk related to CKD, whilst the widely used Cox models, which do not account for competing risk, demonstrated a 19% increased risk. This is equivalent to a 10.5% relative overestimation of the calculated excess risk of hip fractures. Interestingly, the effect size of this association is higher in younger (< 65 years old) patients, among whom CKD confers an age and gender-adjusted 2.3-fold higher risk when compared to CKD-free peers even after accounting for competing risk with death, that was also the highest among CKD patients compared to general population (Hazard Ratio 3.35 [Confidence Interval 95%, 2.80-4.01].

Bone assessment in long-term kidney transplant recipients We conducted a cross-sectional study in which we described bone status of long-term KT recipients, attending to different bone properties that confer bone resistance to the fracture as bone mineral density (BMD), microarquitectural disposition measured by trabecular bone score (TBS) and tissue quality determined by reference-point indentation (RPI). We compared the results with a cohort of healthy non-CKD patients. Forty KT patients showed a high prevalence of secondary hyperparathyroidism (parathormone >100 ng/ml) and vitamin D deficiency (20 pg/ml), despite long-term after KT (more than years) and a good kidney function (creatinine 1.5 ± 0.6 mg/dl). BMD was decreased vs. controls (n=94) in the three points assessed: lumbar spine (0.925 ± 0.15 vs. 0.982 ± 0.14; p=0.025), total hip (0.792 ± 0.14 vs. 0.902 ± 0.13; p<0.001) and femoral neck (0.667 ± 0.13 vs. 0.775 ± 0.12; p<0.001), while trabecular microarchitecture was comparable STO (1.21 ± 0.14 vs. 1.3 ± 0.15; p=0.072). In terms of bone quality, as measured by microindentation, KT recipients were not different from controls (79.1 ± 7.7 vs. 82.9 ± 7.8; p=0.145). Overall, these results show an almost complete normalization of bone long after KT, although some decrease in bone density and metabolic changes still remain. To our knowledge, this is the first study where a comprehensive assessment of bone health at different levels, from quantity to structure and tissue quality has been performed.