Maneig i pronòstic actual dels brots de colitis ulcerosa moderats-greus tractats amb corticoides endovenosos: implicacions del fracàs de corticoides orals i de la utilització precoç de predictors de resposta i tractaments de rescat

Abstract

Aquesta tesi doctoral es centra en el maneig i el pronòstic dels brots moderats-greus de colitis ulcerosa (CU) que requereixen tractament amb corticoides endovenosos (Cev) mitjançant tres estudis. Els Cev són el tractament d’elecció pels brots moderats-greus de CU. La seva utilització està perfectament establerta en els brots greus, no així en els brots moderats, on el tractament inicial poden ser tant aminosal.licilats orals o, en pacients que ja estan en tractament de manteniment amb aminosal.licilats, corticoides orals (Cvo). A més, també és habitual en la pràctica clínica diària la utilització directe de Cev pels brots moderats. D’altra banda, en cas de no respondre a l’administració oral, es recomana la seva administració endovenosa o iniciar un tractament de rescat (infliximab o fàrmacs anticalcineurínics), sense existir gaire evidència al respecte. Ara bé, sabem que entorn del 30-40% dels pacients no respondran al tractament amb Cev i requeriran de tractaments de rescat (ciclosporina, infliximab o colectomia). La eficàcia a curt termini dels tractaments de rescat ha estat avaluada prèviament en diferents estudis. No obstant, pocs estudis han avaluat la eficàcia a llarg termini d’ambdós tractaments, malgrat que els costos i el perfil de seguretat són prou diferents. Finalment, la disponibilitat dels tractaments de rescat així com la utilització de factors predictius de resposta precoç als Cev, podrien haver canviat el pronòstic a curt i llarg termini d’aquests pacients, tot i que les dades al respecte són escasses. El primer article inclou pacients amb brots moderats de CU tractats amb Cev i valora la resposta en funció del fracàs previ a Cvo. L’estudi aporta dues troballes rellevants: la resposta inicial dels Cev és del 76%, taxa molt superior a la descrita amb els Cvo; i que tot i no detectar-se diferències en la resposta inicial als Cev entre els tractats directament amb Cev i aquells amb fracàs previ de Cvo, la proporció de pacients que desenvolupa corticodependència en el seguiment és significativament superior en els pacients que vénen de fracàs de Cvo. Per tant, en brots moderats sense resposta a Cvo, la seva administració endovenosa pot ser una alternativa, tot i que el seu seguiment hauria de ser més intensiu. El segon article compara el pronòstic dels pacients no responedors a Cev en funció de dues estratègies de tractament segons el primer tractament de rescat (ciclosporina primer i després infliximab o viceversa). La principal aportació de l’estudi és la troballa de que tot i no observar-se diferències entre les dues estratègies, el tractament seqüencial pot evitar la colectomia en una proporció important de pacients. També es va trobar que valors menors de PCR s’associen a eficàcia inicial i que l’exposició prèvia a tiopurines s’associa a major risc de colectomia i menor resposta a ciclosporina. Per tant, en cas de pacients no naïve a tiopurines, infliximab sembla la millor opció. La ciclosporina, en canvi, sembla la millor opció pels pacients naïve a tiopurines amb brot corticorefractari sense activitat greu. El tercer article té com a objectiu descriure el pronòstic actual dels brots greus de CU en base a la necessitat de tractament de rescat i de colectomia a curt i llarg termini. Les principals aportacions de l’estudi són la constatació d’una reducció en la taxa de colectomia a curt i llarg termini en comparació a la descrita en estudis previs i la troballa del fracàs dels Cvo per al brot índex com a factor predictiu de necessitat de tractament de rescat i colectomia. Per tant, en cas de brots moderats que empitjoren durant el tractament amb Cvo estaria indicat iniciar un tractament de rescat en lloc d’intentar la seva administració endovenosa.

This doctoral thesis explores the prognosis and management of moderate to severe flares of ulcerative colitis (UC) requiring treatment with intravenous corticosteroids (CS) through three multicentre retrospective studies. Intravenous CS is the treatment of choice for moderate to severe UC flares. However, the use of CS is not well established in moderate cases. In such cases, oral aminosalicylates are considered the first-line treatment, although in patients on maintenance therapy with aminosalicylates, oral CS is an accepted alternative. Moreover, in daily clinical practice, the use of intravenous CS is widespread. When patients do not respond to oral CS, the recommended approach is intravenous administration or rescue therapy (infliximab or calcineurin inhibitors), though scarce evidence exists with respect to them. The response to intravenous CS has remained stable and we know that around 30-40% of patients do not respond to treatment and require rescue therapy (cyclosporine, infliximab or colectomy). The short term efficacy of rescue therapy has been assessed by a number of studies, though few studies have assessed the long term efficacy of both treatments, despite their significantly divergent costs and safety profiles. Finally, both the availability of rescue therapies and early predictors of poor response to CS may have changed the short and long term prognoses for these patients, though data with respect to this issue is scarce. In line with this, the first article addresses patients with moderate UC flares treated with intravenous CS and evaluates their response in terms of their previous failure to respond to oral CS treatment. The study offers two important findings. Firstly, the initial response rate to intravenous CS in moderate flares is 76%, a higher rate than that described for oral CS. Secondly, although no differences were observed in the initial response to intravenous CS by the patients treated directly via the intravenous route and those with a previous failure to oral CS, the proportion of patients who develop steroid-dependency during the follow up was significantly higher in patients with a previous failure to oral CS. Therefore, in cases of moderate flares that do not respond to oral CS treatment, intravenous administration may be an alternative to rescue therapies, though follow up should be more intensive. In the second article, the short and long term prognoses of non-responders to intravenous CS treatment are compared in terms of two strategies adopted depending on the first rescue therapy (cyclosporine followed by infliximab and vice-versa). The study’s main finding is that although no differences were found between these strategies in the short or long term, sequential treatment made it possible to avoid colectomy in a substantial proportion of patients. Furthermore, it was observed that lower PCR values were associated with initial efficacy and previous exposure to thiopurines was associated with a higher risk of colectomy and a reduced response to cyclosporine. Taking these results into account, in cases of non thiopurine-naïve patients, infiximab seems to be the best option. Ciclosporine, seems to be the best option for thiopurine-naive patients with a corticosteroid-resistant flare without severe activity. Finally, the third article aims to describe the current prognosis of severe UC flares based on the need for rescue therapy and colectomy. The main contribution of this study is the observation of a dramatic reduction in the colectomy rate compared to those described in previous studies and the failure of oral CS therapy for the index flare as a predictor of the need for rescue therapy and colectomy. Therefore, in cases of moderate flares that worsen during treatment with oral CS, initiating rescue therapy could be indicated, rather than an attempt at utilizing the intravenous route.