Diferencias inmunológicas en la Artritis Idiopática Juvenil en relación a la actividad y la respuesta al tratamiento anti- TNFα entre población pediátrica y adulta joven

Abstract

Antecedentes. La artritis idiopática juvenil (AIJ) es una enfermedad inflamatoria crónica que sin un tratamiento adecuado produce un deterioro de la calidad de vida de los pacientes. Las terapias biológicas han supuesto un gran avance, a pesar de que se conocen muy pocos datos acerca de la pérdida de eficacia de estas terapias en los pacientes con AIJ. En la Unidad de Reumatología Pediátrica del Hospital Universitario Vall d'Hebron (HUVH), existe una experiencia de más de 30 años en el seguimiento y tratamiento especializado de esta enfermedad. Este hecho ha permitido observar diferencias en la necesidad de tratamiento concomitante y las pautas de administración entre pacientes pediátricos y adultos en tratamiento anti-TNFα. Objetivos. El objetivo principal del presente proyecto es analizar variaciones del sistema inmune en pacientes con AIJ pediátricos y adultos, en función de la actividad inflamatoria (determinada mediante exploración clínica y ecográfica) y el tratamiento inmunosupresor. Como objetivos secundarios destaca determinar la correlación clínico-ecográfica, las diferencias en el inmunofenotipo celular y la capacidad inmunogénica de los fármacos anti-TNFα. Metodología. Estudio prospectivo y no intervencionista de una cohorte de 106 pacientes con AIJ en tratamiento con terapias anti-TNFα o metotrexato. Se incluyeron consecutivamente todos los pacientes que cumplían los criterios de inclusión y exclusión procedentes de las consultas externas de Reumatología Pediátrica. Se realizó una visita basal, a los 6 y 12 meses. En cada visita se realizó una exploración física competa, valoración de la actividad de la enfermedad, analítica de sangre y un índice ecográfico poliarticular en escala de grises y power Doppler. El estudio del inmunofenotipo se realizó en la visita basal mediante citometría de flujo. En cada visita, se determinaron mediante ELISA las concentraciones séricas de fármaco anti-TNFα y de anticuerpos antifármaco, a los pacientes que recibían terapias anti-TNFα. El análisis estadístico se llevó a cabo con la Unidad de Estadística y Bioinformática del Instituto de Investigación HUVH. El proyecto fue aprobado por el CEIC del HUVH. Resultados y Conclusiones. Los índices ecográficos poliarticulares variaron de forma paralela y significativa con la mayoría de las variables de actividad de la enfermedad. Se detectó sinovitis subclínica, independientemente de la actividad de la enfermedad, en un 42% de los pacientes, siendo más frecuente en adultos. En los sujetos pediátricos se observó un mayor número de células T naïve y de células B naïve, y un menor número de células T de memoria y efectoras de memoria que en los sujetos adultos. Las principales diferencias entre los controles sanos y los pacientes con AIJ se observaron en el compartimento de células T en la población pediátrica, y en el compartimento de células B en la población adulta. Los pacientes pediátricos que recibían metotrexato en monoterapia presentaron una disminución de las células T efectoras de memoria y un aumento de las células T naïve en relación a los pediátricos que recibían anti-TNFα. No se identificaron diferencias en las concentraciones séricas de fármaco anti-TNFα entre los pacientes con AIJ pediátricos y adultos, ni tampoco en relación a ninguna de las variables clínicas y biológicas. Se identificaron anticuerpos antifármaco únicamente pacientes con AIJ que recibían adalimumab. Se observó una correlación inversa entre la concentración sérica de adalimumab y la concentración sérica de anticuerpos anti-adalimumab. No se observó ninguna asociación entre el inmunofenotipo celular y las características clínico-ecográficas de los pacientes con artritis idiopática juvenil. Los pacientes con artritis idiopática juvenil pediátricos que recibían tratamiento con fármacos anti-TNFα precisaban una pauta de tratamiento intensificada y combinada con fármacos modificadores de enfermedad con mayor frecuencia que los pacientes adultos para mantener una situación clínica similar.

Background. Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) is a chronic inflammatory condition of unknown origin. Without the proper treatment, this disease can cause a significant deterioration in patients' quality of life. Biological therapies have been a great advancement in JIA treatment, however very few data are published about the loss of efficacy of these therapies have on patients with JIA. The Pediatric Rheumatology Unit of Vall d’Hebron University Hospital, has more than 30 years’ experience in the specialized treatment of this disease. We observed that anti-TNFα treatment schedule and concomitant therapy were administered differently during adulthood than during childhood. Objectives. The main objective of the present study is to analyze the variations of the immune system in pediatric and adolescent patients with juvenile idiopathic arthritis, depending on the inflammatory activity (determined by clinical and by ultrasound examination) and immunosuppressive treatment. Secondary objectives include to determine correlation of clinical and ultrasound findings, differences in immunophenotype and immunogenicity of anti-TNFα drugs, in pediatric, adult patients and in the group of patients with JIA. Methodology. A prospective and non-interventional cohort study of 106 patients with JIA treated with anti-TNFα or methotrexate therapies was conducted. Patients meeting inclusion and exclusion criteria from the outpatient clinics of the Pediatric Rheumatology Unit were consecutively included. Follow-up was performed at baseline, 6 and 12 months. In each visit patients had a complete physical examination, an assessment of disease activity, a routine blood test and a polyarticular ultrasound score (grey scale and power Doppler). Peripheral blood samples were obtained in each visit to determine immunogenicity and an extra sample was also obtained in the basal visit to determine immunophenotype. Serum anti-TNFα concentrations and anti-drug antibodies were determined using an ELISA test. Cellular immunophenotyping was performed by flow cytometry. A database was created specifically for the project according to the current regulations. Statistical analysis was performed in collaboration with the Statistics and Bioinformatics Unit of Vall d’Hebron Research Institute. The project has the clinical research ethics committee’s official approval. Results and conclusions. In JIA, both ultrasound scores changed significantly mirroring most of the variables of disease activity. Subclinical synovitis was detected by ultrasound in 42% of juvenile idiopathic arthritis patients, being more frequent in adults than in children. There was no correlation between the presence of subclinical synovitis and disease activity. Pediatric subjects exhibited higher numbers of naïve T cells and naïve B cells, and lower numbers of effector memory and memory T cells than adults. The major differences between healthy controls and JIA patients were observed in the T cell compartment in pediatric population and in the B cell compartment in adult population. Pediatric JIA patients receiving methotrexate in monotherapy presented a decrease in effector memory T cells and an increase in naïve T cells in relation to pediatric patients receiving anti-TNFα treatment. There were no differences in serum anti-TNFα concentrations between adult and pediatric JIA patients, nor with any of the clinical and biological variables related to the disease. Anti-drug antibodies were only identified in JIA patients treated with adalimumab. An inverse correlation between adalimumab and anti-adalimumab antibodies concentrations was observed. No associations were found between cellular immunophenotype and clinical or ultrasonography characteristics in JIA patients. Pediatric JIA patients receiving anti-TNFα treatment, needed an intensified treatment schedule and combined treatment with disease modifying drugs more frequently than adult patients to maintain a similar clinical situation.