Determinants moleculars de la mort sobtada cardíaca en una gran família de les Illes Canàries

Abstract

Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT) is a sudden cardiac death (SCD) associated disease characterized by the presence of polymorphic or bidirectional ventricular tachycardia during emotional or physical stress. Most cases of CPVT are caused by mutations in the RyR2 gene. This thesis starts with the identification of a large family in the Canary Islands, with a long history of SCD due to CPVT. The genetic study revealed the presence of a mutation in the RyR2 gene in affected patients. The functional and proteomic studies of the channel has shown that the mutation unmasks its pathogenicity behavior only in conditions that mimic catecholaminergic stress and these functional consequences could be due to the introduction of a new phosphorylation site in the mutant channel. The evidence presented in this thesis shed light into the mechanisms by which RyR2 mutations may promote arrhytmogenic intracellular Ca2+ handling associated with SCD. 2/

La taquicàrdia ventricular polimòrfica catecolaminèrgica (CPVT) és una malaltia associada a mort sobtada cardíaca (MSC) que es caracteritza per la presència de taquicàrdies ventriculars polimòrfiques i/o bidireccionals durant estrès emocional o físic. La majoria de casos de CPVT són causats per mutacions al gen RyR2. Aquesta tesi parteix de la identificació d’una gran família de les Illes Canàries, amb una llarga història de MSC a causa de la CPVT. L'estudi genètic realitzat en aquesta tesi ha revelat la presència d'una mutació al gen RyR2 en els individus afectats, l'estudi funcional i proteòmic del canal ha demostrat que la mutació desenmascara la seva patogeneicitat en condicions mimètiques a estrès i que, aquest fet, pot ser degut a la introducció d’un nou lloc de fosforilació en el canal mutant. Aquesta tesis aporta evidències que permeten ampliar el coneixement dels mecanismes moleculars pels quals les mutacions al RyR2 alteren l’homeòstasi del Ca2+ intracel·lular i produeixen MSC. 1/