Melanoma maligno cutáneo. Estudio de características morfológicas e inmunohistoquímicas del tumor primario predictivas de metástasis en ganglio centinela

Abstract

La incidencia del melanoma cutáneo va en aumento en un gran número de países. El diagnóstico precoz es muy importante, ya que el tratamiento más eficaz para el melanoma es la escisión tumoral.<br/>La biopsia del ganglio centinela (BGC) es una técnica bien establecida y una herramienta útil para el estadiaje y manejo de pacientes con melanoma maligno cutáneo. La BGC, introducida por Morton y colaboradores, es un procedimiento implantado en múltiples centros, permitiendo el estadiaje anatomopatológico de los ganglios linfáticos regionales.<br/>El ganglio centinela (GC) presenta metástasis de melanoma en el 20% de los pacientes con esta patología. En nuestro estudio, la biopsia de ganglio centinela fue positiva en catorce pacientes (28%).<br/>Sin embargo, la selección de pacientes para la realización de la biopsia de ganglio centinela y la linfadenectomía selectiva en caso de BGC positiva son temas controvertidos.<br/>Recientemente, el Comité Americano sobre Cáncer (AJCC) ha modificado los criterios de estadiaje de los pacientes con melanoma y recomienda la biopsia de ganglio centinela en la mayoría, dado que las metástasis ganglionares microscópicas representan el principal factor predictivo de la supervivencia.<br/>Por este motivo, en esta tesis se han recogido las diferentes variables que se han ido identificando en la literatura como predictivas de la supervivencia y de la afectación metastásica de los ganglios linfáticos regionales de esta neoplasia, en un intento de conocer su capacidad de predecir la afectación metastásica en el ganglio centinela. <br/>El objetivo de este estudio es desarrollar un modelo pronóstico, basado en datos clínicos del paciente y en características histológicas e inmunohistoquímicas del melanoma primario para evaluar la probabilidad de micrometástasis en GC en estos pacientes. Para ello, esta tesis incluye 50 pacientes sometidos a biopsia de ganglio centinela entre Enero de 1.999 y Agosto de 2.005. <br/>Las variables clínicas analizadas han sido la edad, el sexo y la localización del melanoma primario.<br/>La evaluación histológica del tumor primario ha incluido características histopatológicas como: Índice de Breslow, nivel de invasión de Clark, fase de crecimiento, tipo de melanoma, índice mitósico, ulceración, invasión vascular angiolinfática, inflamación linfocitaria peritumoral, signos de regresión, neurotropismo, microsatelitosis, afectación anexial y restos de nevus.<br/>La expresión de marcadores de diferenciación melanocítica (HMB45, Melan A) y de marcadores de progresión (ki67, p53, p16) se han determinado por técnicas inmunohistoquímicas.<br/>El examen histológico del ganglio centinela se ha realizado tras tinción de hematoxilina-eosina e inmunohistoquímica (HMB45).<br/>El análisis estadístico ha demostrado que el Índice de Breslow (P=0,019), el índice mitósico (P=0,033) y el porcentaje de ki67 (P=0,022) son factores predictivos independientes de la presencia de metástasis en ganglio centinela. Nuestros datos apoyan la relevancia conocida del espesor de Breslow como el principal factor a considerar en la selección de los pacientes para la realización de la BGC.<br/>La utilización de la BGC en pacientes con melanomas delgados (Índice de Breslow ? 1,0 mm) no se realiza de manera rutinaria. Aunque en el presente trabajo ninguna variable estudiada ayuda a predecir la presencia de metástasis de melanoma en GC en el subgrupo de melanomas delgados, consideramos que se han de continuar investigando diferentes factores de riesgo que puedan predecir la positividad del ganglio centinela en este grupo. <br/>Si bien nuestro estudio no ha demostrado una asociación de las otras variables analizadas con el resultado de la biopsia de ganglio centinela, el reducido tamaño muestral de este trabajo puede contribuir a que alguna asociación detectada no haya alcanzado la significación estadística, requiriéndose de la replicación del mismo con mayor número de casos.

Melanoma incidence is rising worlwide. Early diagnosis is very important, as the most effective treatment for melanoma still consists of excision of the tumor before onset of the metastatic phase.<br/>Sentinel lymph node biopsy is a well-established technique and a precise tool for staging and managing patients with cutaneous malignant melanoma. Introduced by Morton and colleagues, the sentinel lymph node biopsy procedure is now widely available, and marked enhances our ability to pathologically stage the regional nodes.<br/>The sentinel node is the site of metastatic melanoma in approximately 20% of melanoma patients. In our study, sentinel node biopsy was positive for tumor in fourteen patients (28%). <br/>It is customary to perform a complete dissection of the regional lymph nodes if tumor is present in the sentinel node. But, the selection of patients for sentinel lymph node biopsy and selective lymphadenectomy for histologically positive sentinel lymph nodes are areas of debate. <br/>The American Joint Committee on Cancer has recently modified staging criteria for primary melanoma patients and recommends sentinel lymph node biopsy in many, because microscopic nodal metastasis represents the most important factor predicting survival.<br/>Because sentinel node status is the most important prognostic factor for melanoma, this analysis was performed to determine if sentinel lymph node dissection status can be predicted using other prognostic factors. The objective of this study is to develop a prognostic model, based on clinical and primary tumor histological and immunohistochemical characteristics, to estimate the probability of micrometastasis in the sentinel lymph node in patients with malignant melanoma.<br/>To correlated pathological features in melanoma with sentinel node metastasis this study includes and reviews patients submitted to sentinel node biopsy between January 1999 and August 2005.<br/>A total of 50 patients are evaluated in the statistical analysis. Reported clinical, histological and immunohistochemical features are assessed for predictive value by univariate and multivariate logistic regression.<br/>Clinical attributes recorded include age, sex and location of the primary melanoma.<br/>Histological evaluation of the primary tumor include histopathologic characteristics, some of then are historically been associated with an increased risk of recurrence and mortality like: Breslow thickness, Clark's level of invasion, growth phase, type of melanoma, mitotic rate, ulceration, angiolymphatic invasion, tumor infiltrating lymphocytes, regression, neurotropism, microsatellites, anexial involvement and pre-existing nevus.<br/>Expression of melanocytic differentiation markers (HMB45, Melan A), and melanoma progression markers (ki67, p53, p16) were assessed by immunohistochemistry.<br/>Histological examination of sentinel node consisted of hematoxylin-eosin and immunohistochemical staining (HMB45).<br/>Statistical analysis shows that Breslow thickness (P=0,019), mitotic rate (P=0,033) and ki67 (P=0,022) are found to be independently predictive of the presence of sentinel node metastasis. Our data supports the known relevance of Breslow thickness as the main factor considered in the selection of patients to be submitted to SLN biopsy.<br/>Although the use of this technique (sentinel node biopsy) in patients with thin melanomas (Breslow thickness ? 1,0 mm) is not rutine, risk factors that may predict sentinel lymph node positivity in this patient population are under investigation. Although the present study is unable to identify predictors of metastatic involvement in patients with thin melanoma, efforts to identify predictors of SN tumor involvement should continue.<br/>The published data are not sufficient to demonstrate a correlation between the other indicators included and a positive sentinel lymph node biopsy, but the cohort size (small sample size) may lack the statistical power to demonstrate subtle associations. So, the predictive value of some variables for positivity needs to be validated in other populations of melanoma patients.