Actividad del lupus eritematoso sistémico y marcadores sanguíneos asociados a aterosclerosis

Abstract

Representa el primer estudio practicado en que se evalúan los niveles sanguíneos de distintos marcadores asociados a la aterosclerosis, en un mismo paciente con lupus eritematoso sistémico (LES), en dos momentos diferentes de actividad de la enfermedad. Por dicha razón, constituye un estudio innovador en cuanto a este aspecto.<br/>La naturaleza inflamatoria de la aterosclerosis es tema de actualidad en medicina, en lo concerniente a los mecanismos básicos, al uso de marcadores inflamatorios como factores de predicción pronóstica, y a la posibilidad de un tratamiento dirigido frente a la inflamación. Esta investigación en pacientes afectos de LES tiene gran interés, pues en ellos se ha evidenciado una mayor prevalencia y precocidad de aparición de aterosclerosis respecto a la población general. Los mecanismos implicados en dicho proceso se hallan hoy en día bajo intensa investigación.<br/>En el estudio, los pacientes se clasificaron en dos grupos de riesgo coronario, en función de las variables identificadas de forma consistente como diferenciales en la mayoría de publicaciones llevadas a cabo comparando pacientes afectos de LES, con y sin enfermedad coronaria. <br/>Ambos grupos mostraron un patrón de respuesta distinto, atendiendo a los cambios de los valores de los marcadores sanguíneos entre el brote y la remisión. Este hecho nos sugiere una evolución del proceso aterosclerótico subyacente diferente en función del riesgo vascular de los pacientes. Mientras que los pacientes de bajo riesgo (grupo A) mostraron cambios entre brote y remisión para triglicéridos (TAG), cociente colesterol total (CT)/colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) y Proteína-C Reactiva (PCR) (disminuyeron en remisión, no así en el grupo B); aquéllos con elevado riesgo (grupo B) sólo mostraron cambios entre el brote y la remisión para el biomarcador molécula de adhesión vascular tipo 1 soluble (sVCAM-1) (aumentó en brote, no así en el grupo A).<br/>La evaluación del porcentaje de valores patológicos de los parámetros de perfil lipídico (CT, cHDL, colesterol unido a lipopoproteínas de baja densidad cholesterol {LDLc}, TAG, cociente CT/cHDL y cociente cLDL/cHDL) y de los biomarcadores (sVCAM-1, molécula de adhesión intercelular tipo 1 soluble {sICAM-1}, Mieloperoxidasa soluble {sMPO}, CD 40 ligando soluble {sCD40L}, interleucina 6 {IL-6}, PCR y antígeno del factor von Willebrand {FvW:Ag}) mostró de nuevo un comportamiento diferente en ambos grupos, excepto para sICAM-1 (molécula expresada por endotelio sano) que presentó siempre porcentajes patológicos similares a los esperados en controles sanos. Dicho comportamiento confirma la observación de que pacientes con diferentes riesgos, presentan respuestas distintas a los cambios de actividad de la enfermedad (sugiriendo diversos mecanismos subyacentes de enfermedad aterosclerótica). Durante el brote ambos grupos y en remisión sólo el grupo B, presentaron tanto perfil lipídico como biomarcadores con mayor porcentaje de valores patológicos que los esperados en controles sanos (exceptuando en el grupo B, porcentajes de TAG patológicos siempre normales y de cHDL normales en remisión). En remisión el grupo A presentó perfil lipídico en rango normal (excepto para cHDL), y mayores porcentajes de valores patológicos para todos los biomarcadores (exceptuando FvW:Ag e IL-6). La persistencia en remisión de porcentajes patológicos de biomarcadores en ambos grupos, pone de manifiesto el estado inflamatorio crónico del LES.<br/>Destaca el hallazgo de valores de CD 40 ligando soluble (sCD40L) menores en brote que durante la remisión. La proteína sCD40L es princeps en la fisiopatología del LES. Nuestros resultados se oponen a la literatura publicada hasta el momento. El estudio detallado de dicha variable sugiere que la actividad de la enfermedad confirió consumo de sCD40L; y que a elevado grado de actividad, existieron mecanismos en relación a las plaquetas e inhibidos por elevadas dosis de corticoides que conllevaron a un aumento de los niveles sanguíneos de sCD40L.

This thesis is the first study ever made that evaluates blood levels of several biomarkers related to atherosclerosis, in the same patient suffering Systemic lupus erythematosus (SLE), and in two different moments of the activity of the disease. For this reason, this study investigates a complete new field.<br/>The inflammatory nature of atherosclerosis is still a current issue in medicine, with regards to basic mechanisms, use of inflammatory markers as prognostic prediction factors, and the possibility of a treatment against inflammation. This investigation in patients with SLE is of great interest, because in this group of patients there has been an earlier and major prevalence of atherosclerosis than in the general population. The mechanisms involved in this process are nowdays under intensive investigation.<br/><br/>In the study, patients were classified in two groups of coronary heart disease (CHD) risk, taking into account the variables identified consistently in the majority of publications describing patients with SLE, and comparing those with CHD and those without CHD. <br/>Both groups showed a different pattern response, taking into account the changes between flare and remission of the values of blood markers. This suggests a different evolution of the underlying atherosclerotic process with regards to the CHD risk. Meanwhile patients with low risk (group A) showed changes between flare and remission in the values of triglycerides (TG), ratio of total cholesterol (TC)/high-density lipoprotein cholesterol (HDLc) and C-reactive protein (CRP) (they decreased in remission, but not in group B); those patients with high risk only showed changes between flare and remission in the values of soluble vascular cell adhesion molecule-1 (sVCAM-1) (it increased in flare, but not in group A).<br/>When we evaluated the percentage of pathologic values of lipid profile (TC, HDLc, low-density lipoprotein cholesterol {LDLc}, TG, ratio TC/HDLc and ratio LDLc/HDLc) and analysed biomarkers (sVCAM-1, soluble intercellular cell adhesion molecule-1 {sICAM-1}, soluble myeloperoxidase {sMPO}, soluble CD 40 ligand {sCD40L}, interleukin-6 {IL-6}, CRP and von Willebrand factor antigen {vWF:Ag}), we found again a different pattern response in both groups, except for sICAM-1 (that is expressed in healthy endothelium) which showed pathologic percentages similar to those expected in healthy controls. This behaviour confirms the observation that patients with different risks, show several responses to activity changes of the disease (suggesting various underlying mechanisms of atherosclerosis disease). During the flare, both groups and only group B in remission showed higher percentages of pathologic values of lipid profile and biomarkers than expected in healthy controls (except for group B in the percentage of pathologic TG that were always normal, and the percentage of HDLc in remission). During remission Group A presented lipid profile in normal range (except for HDLc), and higher percentage of pathologic values for all biomarkers (except for vWF:Ag and IL-6). The persistence during remission of pathologic percentages of biomarkers in both groups highlighted the chronic inflammatory state in SLE.<br/>It is worth stressing the important discovery of lower values of sCD40L during remission than during flare. The sCD40L protein is closely associated to B cell response, and consequently princeps in the physiopathology of SLE. Our results contradict the literature published to date. The detailed study of such variable suggests that the activity of the disease causes consumption of sCD40L; and at high grade of activity, there are mechanisms regarding platelets and inhibited by high doses of corticosteroids that entail an increase in the blood levels of sCD40L.