Desarrollo y validación de un modelo experimental de encefalopatía hepática en ratas con ascitis. Efectos de la administración de IGF-1 frente a rifaximina en este modelo experimental

Abstract

La encefalopatía hepática (EH) es una complicación frecuente de la cirrosis y es un marcador de mal pronóstico además de conllevar un deterioro importante de la calidad de vida de los pacientes. La manifestación clínica puede variar desde formas muy leves (subclínicas) hasta estadios confusionales y finalmente coma. <br/>En la fisiopatología de la EH, el amonio juega un papel muy importante aunque no único. Los diversos estudios realizados a nivel experimental hasta la fecha se han basado la mayoría de ellos en modelos experimentales de fallo hepático agudo (origen tóxico o quirúrgico) o por derivación portosistémica con o sin administración de amonio en la dieta. No existe un modelo de EH en ratas con cirrosis descompensada (presencia de ascitis). <br/>En la presente Tesis se propone el desarrollo y validación de un nuevo modelo para estudiar la encefalopatía hepática (estudio 1). Así como comparar los efectos de la rifaximina frente a IGF-1 (Insuline-Like Growth Factor-1) en el tratamiento de esta patología (estudio 2). <br/>En el estudio 1, se propone la combinación de un modelo de cirrosis descompensada inducida por tetracloruro de carbono y uno de hipertensión portal extrahepática mediante la oclusión total de la vena porta comparándolo con los modelos por separado. En los resultados se evidencia que sólo el modelo combinado muestra características clínico-analíticas e histopatológicas comparables a las observadas en la EH humana: aumento del amonio plasmático y cerebral, edema cerebral de bajo grado y presencia de astrocitos tipo-II de Alzheimer además de una respuesta alterada a la sobrecarga de glutamina. <br/>En el estudio 2, primeramente se valida el modelo demostrando la reproducibilidad del mismo y se compara el efecto de un antibiótico no absorbible y utilizado en la práctica clínica habitual como la rifaximina frente a IGF-1 como posible nuevo tratamiento de esta enfermedad. Tal y como se ha evidenciado en otros estudios, el IGF-1 ha demostrado tener un efecto anabólico pleotrópico así como un efecto anti-fibrogénico con disminución de la hipertensión portal y mejoría de la permeabilidad de la barrera intestinal. Los resultados muestran que rifaximina es capaz de disminuir los niveles de amonio plasmático y cerebral, el edema de bajo grado cerebral, sobrecrecimiento bacteriano y discreta mejoría de la función hepática. Por el contrario, IGF-1 ha sido incapaz de presentar mejoría de la mayoría de estos parámetros en la posología utilizada.

Hepatic encephalopathy (HE) is a frequent complication from cirrhosis. Besides being a prognosis factor, it usually deteriorates the patient's life quality. Clinic manifestations are variable from subclinic forms to confusional stage and finally coma. To date, experimental studies have been based either on liver failure (toxic administration or surgical procedure) o by portosystemic shunting followed in some cases of hyperammoniemic diet supplementation. Ammonia has been shown to play a major role in HE physiopathology even it isn't the only one. The lack of an experimental model of HE in cirrhotic decompensated rats (presence of ascites) limits study of EH's physiopathology and possible new treatments. <br/>In the present doctoral Thesis is proposed the development and validation of new experimental model to study the HE in ascitic rats (study 1) and compare the effectiveness of the administration of rifaximin in front IGF-1 (Insuline-Like Growth Factor-1) as a treatment of HE (study 2). <br/>The first part, we proposed a new model based on the combination of two models; carbon tetrachloride-induced cirrhosis and extrahepatic portal hypertension induced by total portal vein occlusion, comparing to these two models separately. Results showed that only the combined model reproduced the clinic-analytic and histological changes comparable to human HE: plasmatic and cerebral ammonia increase after an oral challenge of glutamine, low grade cerebral oedema and the presence of Alzheimer type-II astrocytosis. <br/>In the second part, first of all we validated and reproduced, the rifaximin, a nonabsorbable antibiotic used as a HE treatment in human was administered and compared to IGF-1 administration as new possible HE treatment due to its anabolic effect, improving hepatic fibrosis and decreasing portal hypertension and improve intestinal barrier permeability reported in previous studies. Results showed that rifaximin is able to normalize plasmatic and cerebral ammonia levels, low grade cerebral oedema, bacterial overgrowth and slightly functional hepatic improvement. In contrast, IGF-1, at used doses, wasn't able to improve most of the parameters evaluated.