Estudi de la freqüència i del pronòstic d’alteracions citogenètiques a la leucèmia aguda limfoblàstica de l’adult i en subtipus específics (MLL i Philadelphia)

Abstract

La leucèmia aguda limfoblàstica (LAL) és una malaltia molt heterogènia des del punt de vista citogenètic. El cariotip és un factor predictor del pronòstic ben conegut en pacients amb LAL i l’impacte que tenen en la supervivència determinades alteracions com són el cromosoma Philadelphia (Ph) o la t(v;11q23)/reordenaments del KMT2A en pacients amb LAL ha estat ben estudiat. No obstant, la rellevància en la resposta al tractament i en la supervivència de pacients amb LAL i alteracions específiques com són el cariotip complex (CC) el cariotip monosòmic (CM) o les alteracions citogenètiques afegides (ACA) al cromosoma Ph han estat menys avaluades. La present Tesi Doctoral [“Estudi de la freqüència i del pronòstic d’alteracions citogenètiques a la leucèmia aguda limfoblàstica de l’adult i en subtipus específics (MLL i Philadelphia)”] inclou treballs publicats en relació a la incidència i l’impacte en el pronòstic dels reordenament de KMT2A, del CC, del CM i de les ACA al cromosoma Ph en pacients adults amb LAL tractats amb protocols adaptats al risc del Grup PETHEMA entre els anys 1993 i 2016. En el primer estudi “Prognostic significance of complex karyotype and monosomal karyotype in adult patients with acute lymphoblastic leukemia treated with risk-adapted protocols” es realitzà la revisió del cariotip de 881 pacients i vam analitzar la freqüència tant del CC (seguint els criteris de Moorman) com del CM (seguint els criteris de Breems per la LAM) i el seu impacte en el pronòstic amb l’anàlisi de la taxa de remissions completes (RC), la seva durada i la supervivència global (SG). El 9,2% dels pacients inclosos tenien CC i un 12,8% CM. No es van identificar diferències en la taxa de RC, en la seva durada ni en la SG en funció de si tenien CC o CM en la sèrie global ni en l’estudi de subgrups. Cal tenir en compte les dues limitacions importants d’aquest estudi: l’heterogeneïtat dels pacients (de risc estàndard i d’alt risc), i els diferents protocols emprats. En el segon treball vam estudiar la freqüència de la t(v;11q23)/reordenaments de KMT2A en pacients amb LAL tractats dins de protocols del Grup PETHEMA (“Frequency and prognostic significance of t(v;11q23)/KMT2A rearrangements in adult patients with acute lymphoblastic leukemia treated with risk-adapted protocols”) corroborant el mal pronòstic descrit en estudis previs i posant en relleu la tendència de l’impacte en la SG de la malaltia mínima residual en aquest grup de malalts. Finalment en un estudi annexat a aquesta tesi estudiem l’impacte de les ACA al cromosoma Ph en pacients amb LAL tractats amb el protocol LAL-Ph-08 de PETHEMA (“Frequency and prognostic significance of additional cytogenetic abnormalities to the Philadelphia chromosome in young and older adults with acute lymphoblastic leukemia”). Vam objectivar que la taxa de RC, la seva durada, la supervivència lliure d’event (SLE) i la SG van ser similars per als pacients amb la t(9;22) com a única alteració en comparació amb aquells que presentaven ACA. En canvi, els que presentaven al menys una monosomia, convertint-se en CM, van presentar una durada de la RC i una SLE més curtes si es comparaven amb la resta de pacients. En l’anàlisi multivariant la única variable que va presentar impacte en el pronòstic va ser la presència del CM. En la LAL amb cromosoma Philadelphia les ACA són freqüents i no tenen repercussió en el pronòstic, tret del grup de pacients amb monosomies afegides que, en el nostre estudi, presenten una durada més curta de la RC i de la SLE.

The acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a very heterogeneous disease according to the cytogenetic study. The karyotype is a well-known predictor of the outcome in patients with ALL and the impact on survival of certain alterations such as the Philadelphia (Ph) chromosome or the t(v;11q23)/KMT2A rearrangements in patients with ALL has been well studied. However, the relevance in the response to the treatment and survival of patients with ALL and specific alterations such as the complex karyotype (CK), the monosomal karyotype (MK) or the additional cytogenetic abnormalities (ACA) to the Ph chromosome have been scarcely evaluated. This Doctoral Thesis, [“Study of the frequency and prognosis of cytogenetic abnormalities in adult acute lymphoblastic leukemia and specific subtypes (MLL and Philadelphia)”] includes published articles related with the incidence and the prognostic significance of the KMT2A rearrangements, the CK, the MK and of the ACA to the Ph chromosome in adult patients with ALL treated with risk-adapted protocols of the PETHEMA Group between 1993 and 2016. In the first article “Prognostic significance of complex karyotype and monosomal karyotype in adult patients with acute lymphoblastic leukemia treated with risk-adapted protocols” the karyotypes of 881 patients were reviewed. CK and MK were assessed according to Moorman’s criteria, and Breem’s criteria, respectively and its frequency and prognosis significance were studied by the analysis of complete remission (CR) rate, its duration and overall survival (OS). The 9.2% of patients had CK, and the 12.8% had MK. CR rate, CR duration and overall survival were not significantly different according to the presence of CK or MK in the whole series nor in the study of subgroups. Two relevant items are important limitations: the heterogeneceity of the patients and the different kind of schedules of treatment received. In the second article the frequency of t(v;11q23)/KMT2A rearrangements in patients with ALL treated with protocols of the PETHEMA Group was studied (“Frequency and prognostic significance of t(v;11q23)/KMT2A rearrangements in adult patients with acute lymphoblastic leukemia treated with risk-adapted protocols”). The poor prognosis described in previous articles was confirmed and the trend in the impact on the OS of the minimal residual disease in this kind of patients could be highlighted. Finally, in a study annexed to this Doctoral Thesis we have studied the impact of the ACA to the Ph chromosome in patients with ALL treated with the protocol LAL-Ph-08 from the PETHEMA Group (“Frequency and prognostic significance of additional cytogenetic abnormalities to the Philadelphia chromosome in young and older adults with acute lymphoblastic leukemia”). Similar CR rate, CR duration, OS and event-free survival (EFS) were observed in patients with or without ACA. However, the patients who presented at least a monosomie associated with Ph chromosome, being MK, showed shorter CR duration and EFS than the remaining. On multivariate analysis the only variable with prognostic impact for CR duration and EFS was the presence of MK. Although ACA associated with the Ph chromosome are frequent they do not confer worse prognosis, except for the group of patients with monosomies added to the Ph chromosome that were, in our study, associated with poor prognosis in this group of patients.