Sarcoidal granulomatous dermatitis: study of clinicopathological and molecular biological features implicated in its pathogenesis and prognosis

Abstract

FASE 1 DE LA TESIS DOCTORAL

Objetivo: Describir los principales hallazgos clínicos e histopatológicos asociados con sarcoidosis cutánea y investigar la relación de estas lesiones cutáneas con afectación sistémica. Métodos: Se realizó un estudio retrospectivo de 41 pacientes que fueron diagnosticados de sarcoidosis cutánea. Resultados: El estudio incluyó a 34 mujeres y 7 hombres. La afectación sistémica ocurrió con frecuencia en pacientes con lesiones cutáneas de tipo nodular o placas y en pacientes con lupus pernio. Los síntomas sistémicos fueron observados más comúnmente en pacientes con niveles séricos elevados de ECA (84.6% vs 40%; p < 0.05). Nuestro estudio también indica que los pacientes con afectación cutánea y sistémica tenían una forma más crónica de la enfermedad que los pacientes con solamente lesiones cutáneas (91,6% vs 29,4%; p < 0.001). Además, la resolución completa de las lesiones cutáneas se observó más frecuentemente en pacientes sin sintomatología sistémica asociada (66.6% vs 23.5%; p < 0.05). Curiosamente, los pacientes con un infiltrado granulomatoso moderado/severo en sus biopsias, tenían una presentación clínica más severa durante el curso de la enfermedad, con una afectación cutánea más generalizada (65,6% vs. 30%), así como una forma más crónica de la enfermedad (56.3% vs 30%). Otro interesante hallazgo histopatológico observado fue la presencia de una zona de Grenz en 20 casos (47,6%). Conclusión: Una correlación clínico-patológica correcta y metódica es importante para nuestra práctica clínica ya que puede darnos pistas útiles para el diagnóstico y el pronóstico de esta enfermedad.

FASE 2 DE LA TESIS DOCTORAL

Objetivo: Durante los últimos años, los investigadores han debatido el papel que los agentes infecciosos pueden tener en la patogénesis de la sarcoidosis. Por lo tanto, se realizó una meta-análisis para explicar mejor esta posible asociación. Métodos: Se utilizaron cuatro bases de datos diferentes (Medline, Scopus, Web of Science y Cochrane) para seleccionar todos los artículos originales publicados entre 1980 y 2015. Resultados: Cincuenta y ocho estudios fueron seleccionados para esta meta-análisis. Nuestros resultados sugieren un correlación etiológica entre Propionibacterium acnes y sarcoidosis, con un OR de 18,80 (12,62, 28,01). También se encontró una asociación significativa entre sarcoidosis y micobacterias, con un OR de 6,8 (3,73, 12,39); Borrelia (OR 4,82; IC 0,98, 23,81) y HHV-8 (OR 1,47; IC 0,02, 110,06), aunque sugerido por investigaciones anteriores, no se asociaron con sarcoidosis. Conclusión: Esta meta-análisis sugiere que algunos casos de sarcoidosis puedan ser causados por agentes infecciosos.

FASE 3 DE LA TESIS DOCTORAL

Objetivo: Utilizando técnicas de biología molecular, el estudio tuvo como objetivo evaluar el papel potencial de las micobacterias, bacterias y Leishmania como factor etiológico de lesiones cutáneas que demuestran histológicamente una dermatitis granulomatosa sarcoidea, con tinciones especiales y cultivos negativos para microorganismos. Métodos: Cuarenta y ocho biopsias cutáneas diagnosticadas como dermatitis granulomatosas sarcoideas se incluyeron retrospectivamente en el estudio. Se realizó análisis de PCR para bacterias (16S rRNA), micobacterias (hsp65, 16S-23S rRNA y FluoroType® Kit) y Leishmania spp ADN. Resultados: Doce de las 48 muestras histológicas (25%) mostraron resultados positivos por PCR para la detección de ADN de microorganismos. Mycobacterium tuberculosis se identificó en 6 muestras, Mycobacterium xenopi en 2 muestras, ADN específico de Leishmania en 3 casos y una muestra reveló la presencia de ADN de Pseudomonas aeruginosa. Todos los casos fueron diagnosticados clínica y histológicamente como sarcoidosis cutánea. La correlación de los resultados moleculares con los resultados clínicos y histológicos nos permitió identificar importantes pistas sutiles que podrían ayudar a los médicos a obtener un diagnóstico correcto en estos casos difíciles. Conclusión: Las actuales técnicas de diagnóstico molecular en microbiología sugieren que algunas dermatitis granulomatosas sarcoideas pueden estar relacionadas con microorganismos.

PHASE 1 OF DOCTORAL THESIS

Objectives: Describe the main clinical and histopathological findings associated with cutaneous sarcoidosis and to investigate the relationship of these skin lesions with systemic involvement. Methods: A retrospective review of 41 patients who were diagnosed with cutaneous sarcoidosis was done. Results: The study included 34 females and 7 males. Systemic disease occurred frequently in patients with lupus pernio and nodulo-plaques type lesions. Systemic symptoms were observed more commonly in patients with raised serum ACE levels (84.6% vs. 40%; p<0.05). Our study also indicated that patients with skin lesions that were associated with systemic symptoms had a more chronic form of the disease than patients with only cutaneous lesions (91.6% vs. 29.4%; p<0.001). Additionally, complete resolution of cutaneous lesions was observed more frequently in patients with no associated systemic symptoms (66.6% vs. 23.5%; p<0.05). Interestingly, we found that patients with a moderate/severe granulomatous infiltrate in their biopsies had a more severe clinical presentation during the course of the disease, with a more generalized skin involvement (65.6% vs. 30%) as well as a more chronic course of the disease (56.3% vs. 30%). Another interesting histopathological finding observed was the presence of a grenz zone in 20 cases (47.6%). Conclusion: A correct and methodical clinicopathological correlation is important for our clinical practice because it can give us useful clues to the diagnosis and prognosis of this disease.

PHASE 2 OF DOCTORAL THESIS

Objectives: During the last few years, investigators have debated the role that infectious agents may have in sarcoidosis pathogenesis. Therefore, we performed a meta-analysis in order to better explain this possible association. Methods: Four different databases (Medline, Scopus, Web of Science, and Cochrane Collaboration) were searched for all original articles published from 1980 to 2015. Results: Fifty-eight studies qualified for the purpose of this analysis. Our results suggest an etiological link between Propionibacterium acnes and sarcoidosis, with an OR of 18.80 (12.62, 28.01). We also found a significant association between sarcoidosis and mycobacteria, with an OR of 6.8 (3.73, 12.39); Borrelia (OR 4.82; CI 0.98, 23.81) and HHV-8 (OR 1.47; CI 0.02, 110.06), although suggested by previous investigations, were not associated with sarcoidosis. Conclusion: This meta-analysis suggests that some cases of sarcoidosis can be caused by infectious agents.

FASE 3 DE LA TESIS DOCTORAL

Objectives: Using molecular biology techniques, the study aimed to evaluate the potential role of mycobacteria, bacteria and Leishmania as the etiological factor for cutaneous lesions histologically demonstrating a sarcoidal granulomatous dermatitis with special stains and cultures negatives for microorganisms. Methods: Forty-eight skin biopsies diagnosed as sarcoidal granulomatous dermatitis were initially retrieved retrospectively. We performed PCR analysis for bacteria (16S rRNA), mycobacteria (hsp65, 16S-23S rRNA and FluoroType® Kit) and Leishmania spp. DNA. Results: Twelve out of the 48 histological specimens (25%) showed positive results for microorganism DNA detection by PCR. Mycobacterium tuberculosis complex was identified in 6 samples, Mycobacterium xenopi in 2 samples, Leishmania-specific DNA in 3 cases and one sample revealed the presence of Pseudomonas aeruginosa DNA. All cases were diagnosed clinical and histologically as cutaneous sarcoidosis. The correlation of molecular results with the clinical and histological outcomes allowed us to identify important subtle clues that might help clinicians obtain a correct diagnosis in these challenging cases. Conclusion: The current molecular diagnostic techniques in microbiology suggest that some sarcoidal granulomatous dermatitis may be related to microorganisms.