Computational approaches for the characterization of the Dipeptidyl Peptidase IV inhibition: Applications to drug discovery, drug design and binding site similarity

Abstract

La inhibició de l'enzim dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) ha emergit durant les últimes dècades com un dels tractaments més efectius per a la diabetis mellitus tipus II gràcies al seu baix risc hipoglucèmic i al manteniment del pes corporal. Els estudis d'anàlisi de relació estructura-activitat i els protocols de cribratge virtual s'han fet servir per explicar com els lligands interactuen amb el lloc d'unió de la DPP-IV i cercar en extenses bases de dades de compostos de baix pes molecular per tal de trobar nous inhibidors de DPP-IV.

Per tant, la tesi doctoral s'ha centrat en: (a) la caracterització de la inhibició de DPP-IV amb l'objectiu de suggerir com els cribratges virtuals podrien ser millorats per a afavorir la identificació d'inhibidors de DPP-IV potents i selectius o bé per cercar noves molècules de partida; (b) el disseny d'una estratègia computacional adequada per identificar nous compostos de partida en bases de dades de molècules comercials que presentin baixa (o nul·la) similitud amb els actius existents; (c) la demostració que almenys de forma parcial, l'efecte antidiabètic descrit per a extractes de diferents espècies d'Ephedra és el resultat de l'activitat inhibitòria de DPP-IV per part dels compostos d'efedrina i derivats d'efedrina trobats en aquests mateixos extractes; i (d) l'anàlisi de les característiques fisico-químiques compartides pels llocs d'unió de DPP-IV i del receptor adrenèrgic β2 i comparar-los amb l'objectiu d'avaluar si és possible que un lligand pugui presentar activitat dual com a inhibidor de DPP-IV i β-bloquejant.

És important destacar que el nostre treball aporta una nova hipòtesi sobre l'efecte cardiosaludable associat a la inhibició de DPP-IV i obre la porta al disseny d'un únic tractament dirigit simultàniament per a la diabetis mellitus tipus II i les malalties cardiovasculars, ambdues involucrades en la síndrome metabòlica.

La inhibición de la enzima dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) ha surgido durante las últimas décadas como uno de los tratamientos más efectivos para la diabetes mellitus tipo II gracias a su bajo riesgo hipoglucémico y al mantenimiento del peso corporal. Los estudios de análisis de relación estructura-actividad y los protocolos de cribado virtual se han usado para explicar cómo los ligandos interactúan con el lugar de unión de la DPP-IV y buscar en extensas bases de datos de compuestos de bajo peso molecular para identificar nuevos inhibidores de DPP-IV.

Por lo tanto, la presente tesis doctoral se ha centrado en: (a) la caracterización de la inhibición de DPP-IV con el objetivo de sugerir cómo los cribados virtuales podrían mejorarse para favorecer la identificación de inhibidores de DPP-IV potentes y selectivos o bien como buscar nuevas moléculas de partida; (b) el diseño de una estrategia computacional adecuada para identificar nuevos compuestos de partida en bases de datos de moléculas comerciales que presenten baja (o nula) similitud con los activos existentes; (c) la demostración de que al menos de forma parcial, el efecto antidiabético descrito para los extractos de diferentes especies de Ephedra es el resultado de la actividad inhibitoria de DPP-IV por parte de las moléculas de efedrina y derivados de ésta encontrados en estos mismos extractos; y (d) el análisis de las características fisico-químicas compartidas por los lugares de unión de DPP-IV y del receptor adrenérgico β2 y compararlos con el objetivo de evaluar si es posible que un ligando pueda presentar actividad dual como inhibidor de DPP-IV y β-bloqueante.

Es importante destacar que nuestro trabajo aporta una nueva hipótesis sobre el efecto cardiosaludable asociado a la inhibición de DPP-IV y abre la puerta al diseño de un único tratamiento dirigido simultáneamente para la diabetes mellitus tipo II y las enfermedades cardiovasculares, ambas involucradas en el síndrome metabólico.

The inhibition of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) enzyme has emerged over the last decade as one of the most effective treatments for type II diabetes mellitus with low risk for hypoglycemia and weight gain. Structure-activity relationship analyses and virtual screening protocols have been used to explain how ligands interact with the DPP- IV binding site and to mine large databases of small molecules searching for new DPP-IV inhibitors.

The present doctoral thesis has been therefore focused on: (a) the characterization of DPP-IV inhibition in order to suggest how virtual screening protocols may be improved either to favor the identification of potent and selective DPP-IV inhibitors or to look for new lead molecules; (b) the design of a computational strategy suitable for identifying new lead compounds with very low (or no) similarity to known actives in purchasable databases; (c) the demonstration that, at least partly, the described antidiabetic effect of different Ephedra species extracts is the result of the DPP-IV inhibitory bioactivity by ephedrine and the ephedrine-derivatives found in these extracts and (d) the analysis of the physico-chemical features shared by the DPP-IV and β2-adrenergic receptors binding sites and their comparison in order to evaluate if small molecules with dual bioactivity as DPP-IV inhibitors and β-blockers are possible.

It is noteworthy that our work provides a new hypothesis about the cardioprotective effect associated with DPP-IV inhibition and opens the door to a single treatment focused toward type II diabetes mellitus and cardiovascular diseases involved in the metabolic syndrome.