Alteraciones en la señalización de FGF21 asociadas a la terapia antirretroviral y a la adiposidad

Abstract

Tanto la infección por el virus VIH como el tratamiento antirretroviral se asocian con el desarrollo de alteraciones metabolicas relacionadas con la adiposidad, pudiendo íncluso desarrollar lipodistrofia. Estudios previos han relacionado el desarrollo de estas complicaciones con fenómenos celulares de toxicidad mitocondrial, estrés de retículo, alteraciones en el proceso de adipogénesis, fibrosis y procesos de envejecimiento prematuro. Sin embargo, no se conoce en profundidad cómo afectan estos procesos a los depósitos adiposos. Es por esto que en el primer capítulo de esta tesis se ha realizado un estudio sobre la firma molecular de los lipomas que aparecen en pacientes de VIH. Así, se ha reportado que estas formaciones de tejido adiposo no presentan signos de inflamación, alteraciones en la adipogénesis ni de disfunción mitocondrial. Sin embargo, presentan un estado de alta proliferación y de envejecimiento prematuro y precoz. También se encontró que, dentro de los diferentes tipos de lipomas, los que aparecen en la zona dorsocervical (conocidos como "giba de búfalo") son los únicos que presentan patrones de expresión génica relacionados con la presencia de adipocitos marrones clásicos. En el segundo capítulo se ha anaizado el efecto del nuevo fármaco antirretroviral elvitegravir sobre adipocitos humanos en cultivo. Este método ya se ha utilizado anteriormento con otros fármacos como una forma de alertar ante posibles efectos adversos que este nuevo fármaco pudiera producir sobre el tejido adiposo. Observamos que este fármaco no puede considerarse completamente "adipose friendly", ya que inhibe la adipogénesis y altera la expresión de adipoquinas y de citoquinas proinflamatorias. Paradójicamente, a pesar de tener dificultades a la hora de almacenar grasa con normalidad en sus depósitos de tejido adiposo, estos pacientes desarrollan alteraciones metabólicas que normalmente aparecen en personas obesas, como resistencia a la insulina, diabetes tipo II o el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. De la misma forma, estos pacientes tienen altos niveles circulantes de la hormona FGF21 y bajos niveles de su correceptor beta-klotho, el cual es necesario para que el organismo responda a los efectos antidiabéticos de esta hormona. Esta situación de aumento de FGF21 y bajada de beta-klotho recuerda al estado de resistencia a FGF21 que se observa en la obesidad y la diabetes tipo II. Por esto realizamos un estudio sistemático sobre el efecto que tienen los principales miembros de las diferentes familias de fármacos sobre células hepáticas, adiposas y musculares humanas. En algunos de los fármacos más utilizados, como el efavirenz, el elvitegravir y casi todos los inhibidores de la proteasa vírica, encontramos una alteración en el sistema FGF21/beta-klotho análoga a la que se observa en pacientes, caracterizada por la subida de FGF21 y la bajada de beta-klotho. Estas alteraciones parecen relacionarse con fenómenos de estrés de retículo y estrés oxidativo. Aunque se conoce que beta-klotho es necesario para la correcta señalización de FGF21, no se conoce hasta qué punto la bajada en los niveles de beta-klotho puede afectar al correcto desarrollo de ciertas funciones en las que FGF21 está involucrada. Gracias a estudios con ratones y con cultivos primarios parcial o totalmente deficientes para el gen que codifica beta- klotho y para el de FGF21, determinamos como la caída en los niveles de este correceptor compromete la activación termogénica de los tejidos adiposos blanco y marrón. Esta disminución en la respuesta termogénica parece relacionarse con una implicación autocrina de FGF21 en la respuesta termogénica de los adipocitos.

Both HIV infection and antiretroviral treatment are associated with the development of metabolic alterations related to adiposity, which may even include lipodystrophy development. Previous studies have related the development of these complications with mitochondrial toxicity, endoplasmic reticulum stress, and alterations in adipogenesis,.

This thesis includes a study of the molecular signature of lipomas that appear in HIV patients. Thus, it has been observed that these adipose tissue formations do not show signs of inflammation, alterations in adipogenesis or mitochondrial dysfunction. Nevertheless, they present a highly proliferative state and signs of premature aging. It was also found that lipomas situated in the dorso-cervical area (known as "buffalo hump") are the only ones that present gene expression patterns related to the presence of classic brown adipocytes.

Secondly, it has been analized the effect of the new antiretroviral drug elvitegravir on human adipocytes, reporting that this drug can’t be considered completely “adipose friendly”, since it inhibits adipogenesis and alters the expression and release of adipokines and proinflammatory cytokines.

Paradoxically, lipodystrophic patients, develop metabolic abnormalities normally associated with obesity, such as insulin resistance, diabetes and hyperlipidemia. In the same way, these patients have high circulating levels of the hormone FGF21 and low levels of its co-receptor β-klotho, which is necessary for FGF21 signalling. This situation mimics the state of resistance to FGF21 observed in obesity and diabetes. Therefore, we performed a study on the effect of the main members of the different antiretroviral drug families on human liver, adipose and muscle cells. We found an alteration in the FGF21/β-klotho system similar to that seen in patients in some of the most commonly used drugs.

Although β-klotho is known to be mandatoy for FGF21 signaling, it is not known to what extent the decline in β-klotho levels may affect certain functions in which FGF21 is involved. Using mouse models and primary cultures of adipocytes we determined how the drop in levels of this co-receptor compromises the thermogenic activation of white and brown adipose tissue. This decrease in thermogenic response seems to be related to an autocrine implication of FGF21 in the thermogenic response of adipocytes.